老年人肌肉干细胞将可逆性静止转变为衰老

组织再生是一个高度协调的过程，伴随着一系列事件，包括免疫细胞浸润、受损组织清除和免疫支持组织再生。老龄化在全球范围内对这一过程产生了有据可查的负面影响；然而，免疫细胞本身的变化是否导致机体随着年龄增长而再生组织的能力下降尚不清楚。在这里，我们通过比较年轻和老年动物急性无菌损伤后巨噬细胞浸润的动力学及其对肌肉再生的功能贡献。老年小鼠肌肉损伤后，巨噬细胞数量显著增加，以Ly6Chigh促炎巨噬细胞为主，Ly6Clow修复巨噬细胞比例较低。有趣的是，最近发现的一种修复巨噬细胞衍生的细胞因子，生长分化因子3（GDF3），在老年小鼠相对于年轻小鼠的受损肌肉中显著下调。在老龄小鼠中补充重组GDF3可以改善低效的再生反应。总之，这些结果揭示了衰老过程中浸润巨噬细胞数量和质量的不足，并表明体内给予GDF3可能是一种有效的治疗方法。

摘要肌肉萎缩是衰老过程中骨骼肌质量和功能的丧失，是导致老年人残疾和虚弱的主要原因。先前的研究发现，在神经源性肌肉萎缩模型中，组蛋白脱乙酰酶活性降低具有保护作用。由于衰老过程中肌肉质量的丧失与运动神经元神经支配的丧失有关，我们研究了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂丁酸盐调节与年龄相关的肌肉损失的潜力。与之前的研究一致，我们发现26个月大的C57Bl/6雌性小鼠喂食控制饮食后后肢肌肉质量显著下降。从16个月大开始的丁酸盐治疗可以完全或部分防止后肢肌肉萎缩。丁酸盐增加了老年小鼠的肌纤维横截面积，并防止了肌内脂肪积聚。除了对肌肉质量的保护作用外，通过葡萄糖耐量试验测定，丁酸盐还降低了26个月大小鼠的脂肪质量并改善了葡萄糖代谢。此外，丁酸增加了骨骼肌线粒体生物生成标记物和全身耗氧量，但不影响活动。丁酸盐处理小鼠的体重增加并不是由于泛素介导的蛋白酶体降解减少所致。然而，丁酸盐降低了氧化应激和凋亡标记物，并改变了抗氧化酶活性。我们的数据首次显示了丁酸对衰老过程中肌肉质量的有益影响，并表明HDAC会导致与年龄相关的肌肉萎缩，可能是干预肌肉减少和与年龄相关代谢疾病的有效靶点。

细胞衰老通过限制再生增殖和/或产生称为衰老相关分泌表型（SASP）的促炎症分子，导致许多组织随着衰老而功能衰退。衰老生物标志物p16墨水4a是一种有效的细胞周期抑制剂，但对SASP的生成不是必需的。因此，还不清楚p16是否墨水4a识别低复制细胞（如关节软骨细胞）的衰老以及p16是否墨水4a参与了软骨老化的病理特征。为了解决这些问题，我们研究了p16的作用墨水4a在小鼠和人类软骨细胞老化模型中的表达。我们观察到p16墨水4a类mRNA表达在小鼠软骨（4-18个月龄约为50倍）和57具尸体供者的原代人软骨细胞（r2=.27，p<0.0001）。人软骨细胞在体外表现出巨大的复制潜力，这取决于细胞周期蛋白依赖性激酶4或6（CDK4/6）的活性，并且p16增加的老年供体细胞增殖减少墨水4a表达。此外，软骨细胞p16增加墨水4a的表达与几个SASP转录本相关。尽管p16之间存在关系墨水4a的表达及其衰老、p16体细胞失活的特征墨水成年小鼠软骨细胞中的4a没有减轻SASP的表达，也没有改变生理老化或内侧半月板失稳后的骨关节炎（OA）发生率。这些结果确定p16墨水4a表达是软骨细胞功能失调的生物标志物，但软骨细胞衰老对OA的影响更可能是由SASP分子的产生而非软骨细胞复制功能的丧失所驱动。