在大多数透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，von Hippel-Lindau（VHL）抑癌基因失活，但在小鼠模型中仅对VHL进行基因消融不足以再现人类肿瘤的发生。pVHL的一个功能是调节缺氧诱导因子（HIF）的稳定性，在缺乏pVHL时，HIF被组成性激活。在已建立的ccRCC中，HIF1a被认为是一种肾肿瘤抑制因子，而HIF2a则被认为是癌蛋白。在本研究中，我们研究了在Vhl缺乏的情况下HIF1a和HIF2a对ccRCC启动的贡献。我们发现，在肾上皮中删除Vhl加Hif1a或Hif2a并不会诱导肿瘤形成。然而，HIF1a和HIF2a对缺乏维生素H的肾上皮细胞的细胞增殖、线粒体丰度和氧化能力、糖原积累和透明细胞表型的获得有不同的调节。HIF1a（而非HIF2a）诱导小鼠胚胎成纤维细胞的Warburg-like代谢，其特征是糖酵解增加，耗氧量减少，ATP生成减少，这为研究Vhl突变肾细胞在ccRCC形成之前可能发生的细胞变化提供了线索。重要的是，在Vhl/Trp53突变小鼠中，Hif1a或Hif2a的缺失完全阻止了肾囊肿和肿瘤的形成。这些发现表明，HIF1a和HIF2a在肾脏囊肿和肿瘤形成的早期阶段均发挥促肿瘤功能。癌症研究；76(7); 2025-36. 2016年10月AACR。
