谷氨酰胺敏感性分析确定xCT反转运蛋白是常见的三阴性乳腺肿瘤治疗靶点

三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌的10-15%，但由于其侵袭性特征和缺乏靶向治疗，导致发病率和死亡率的比例过高。化疗诱导乳腺癌干细胞（BCSCs）富集，导致肿瘤复发和转移。在这里，我们证明化疗以低氧诱导因子（HIF）-1依赖性的方式诱导胱氨酸转运蛋白xCT和谷胱甘肽-半胱氨酸连接酶（GCLM）调节亚单位的表达，导致细胞内谷胱甘素水平升高，谷胱甘苷抑制有丝分裂原激活蛋白激酶（MEK）铜螯合活性。MEK-ERK信号缺失导致FoxO3核移位和编码多能性因子Nanog的基因转录激活，这是BCSC富集所必需的。抑制xCT、GCLM、FoxO3或Nanog可阻断化疗诱导的BCSCs富集，并损害肿瘤的发生。这些结果表明，结合化疗，通过抑制HIF-1调节的谷胱甘肽合成来靶向BCSC可能会改善TNBC的预后。低氧诱导因子|紫杉醇|多能因子|化疗耐药|肿瘤起始细胞

细胞外小泡，如外泌体和微泡（MV）由癌细胞分泌，在癌症患者的血浆中检测到，并促进癌症进展，但调控其产生的分子机制尚不清楚。肿瘤内缺氧在晚期乳腺癌中很常见，并与转移风险和患者死亡率增加有关，这部分由低氧诱导因子（HIF）的激活介导。在本文中，我们报道了人类乳腺癌细胞暴露于低氧环境下会增加MV脱落，而MV脱落是由小GTPase RAB22A的HIF依赖性表达介导的，它与细胞表面的初生MV共定位。将低氧乳腺癌细胞产生的MV与原始乳腺癌细胞孵育，可促进局部黏附形成、侵袭和转移。在乳腺癌患者中，原发肿瘤中RAB22A mRNA的过度表达与整体生存率和无转移生存率的降低有关，在原位小鼠模型中，RAB22A-敲除可损害乳腺癌转移。原位移植|三阴性乳腺癌|氧气|肿瘤微环境|乳腺脂肪垫植入

外源性谷氨酰胺是许多肿瘤的重要能量来源和分子基础。由于最近发现了两种新型谷氨酰胺酶抑制剂，人们对以谷氨酰胺代谢为靶点的治疗产生了新的兴趣。为了量化乳腺癌中谷氨酸-谷氨酰胺平衡失调，采用气相色谱-飞行时间质谱联用技术对270例临床乳腺癌和97例正常乳腺样品进行了代谢组学分析。正常乳腺组织中谷氨酸和谷氨酰胺之间的正相关转变为乳腺癌组织中谷氨酰胺和谷氨酰胺的负相关。与正常组织中谷氨酸与谷氨酰胺的比值相比，我们发现56%的ER1肿瘤组织和88%的ER2肿瘤组织富含谷氨酸。谷氨酸-谷氨酰胺比值（GGR）与ER状态（p58.0E-09）和肿瘤分级（p53.3E-05）显著相关。在单变量分析（HR 5 0.77，p 5 0.027）和多变量分析中（HR 50 0.73，p 5 0.038），GGR水平较高与总生存期延长相关。GGR水平反映在代谢组学资料的无监督聚类中。在代谢组学数据和全基因组表达数据的监督分析中，用代谢物替代标记物代替GGR是可行的，而用RNA标记物代替GGR的准确性有限。基因表达数据的功能分析表明，谷氨酸富集与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）通路的激活呈负相关。我们的研究结果可能对与谷氨酰胺酶抑制剂使用相关的患者分层具有重要意义。能量代谢改变被认为是癌症的新特征之一。1最近，人们对癌细胞中发生的代谢转化以及以代谢酶为靶点进行癌症治疗重新产生了兴趣。2-4然而，肿瘤中代谢失调的发现可追溯到20世纪20年代奥托·沃伯格（Otto Warburg）的工作。Warburg观察到，癌细胞表现出糖酵解增强，生成的大部分丙酮酸被发酵成乳酸，而不是进入TCA循环并用于氧化磷酸化。5.6这种现象发生在厌氧甚至有氧条件下（“有氧糖酵解”）。许多癌细胞的中枢代谢发生的第二个变化是谷氨酰胺代谢的改变。7-9谷氨酰胺可用于补充TCA循环，而不是葡萄糖，并补充碳和氮，以合成核苷酸、几种氨基酸和谷胱甘肽。此外，谷氨酰胺可用于能量生产，在转化的培养细胞中，谷氨酰胺驱动的氧化磷酸化最近被证明是谷氨酰胺的主要来源