MTOR对营养应激诱导自噬中PIK3C3/VPS34复合物的调控

细胞对营养物质可用性变化作出反应的能力对于维持代谢稳态和生存能力至关重要。细胞对营养素缺乏的关键反应之一是自噬的上调。最近，我们对调节哺乳动物自噬诱导以应对关键营养素耗竭的分子机制的认识迅速扩展。细胞内氨基酸、ATP和氧气水平与合成代谢和分解代谢过程的细胞平衡密切相关。关键营养敏感激酶mTORC1和AMP活化蛋白激酶（AMPK）的信号传导对自噬途径的营养感知至关重要。最近的进展表明，细胞的营养状态主要通过ULK和VPS34激酶复合物的协调调节传递给自噬机制。识别广泛的串扰和反馈回路，这些回路汇聚于ULK和VPS34的调节，可以归因于这些激酶在自噬诱导和维持细胞内环境稳定中的重要性。

mTOR信号通路概述营养素、生长因子和细胞能量水平是细胞生长和增殖的关键决定因素。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞新陈代谢的主要调节器，可促进细胞生长以响应环境提示。mTOR信号的下调与许多人类疾病有关，包括糖尿病、神经退行性疾病和癌症（1）。mTOR通过与多个伴侣蛋白结合形成两种不同的信号复合物，即mTOR复合物1（mTORC1）和mTORC2（图1）。mLST8、DEPTOR和Tti1/Tel2复合物存在于mTORC1和mTORC2中（2-5）。另一方面，RAPTOR和PRAS40特定于mTORC1（6-11），而RICTOR、mSin1和PROCTOR1/2特定于mTORC2（10，（12）（13）（14）（15）（16）。这两种激酶复合物具有特定的底物偏好，因此引发不同的下游信号事件来调节细胞功能。mTORC1的一个公认作用是促进合成代谢细胞代谢，为细胞生长和增殖提供必要的构建块。mTORC1整合了各种刺激和信号网络，以刺激蛋白质、脂类和核苷酸的合成，并在翻译后和转录水平上阻断分解代谢过程，如自噬（参考文献17、18）。结节性硬化症（TSC）肿瘤抑制复合物（TSC1/TSC2）可以说是mTORC1最重要的上游负调控因子。hamartin或tubin的基因突变（分别编码TSC1和TSC2）导致各种组织中的肿瘤发生，如血管纤维瘤、血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤病和肾细胞癌。TSC1或TSC2中的功能丧失突变导致构成性mTORC1激活，从而导致生长失控，并成为TSC疾病的基础（19）。这些发现为使用mTORC1抑制剂治疗TSC和癌症等相关疾病提供了科学依据。生长因子/PI3K/AKT信号通路是mTORC1的一个成熟的上游调控因子。胰岛素和IGF等生长因子激活其同源受体（受体酪氨酸激酶[RTKs]），随后激活PI3K/AKT信号轴。激活的AKT直接磷酸化并因此抑制TSC1/2，这是一种富含脑（Rheb）GTPase的Ras同源物的GTPase激活蛋白（GAP）（19-23）。AKT依赖性磷酸化导致TSC1/2从溶酶体中分离，其中Rheb定位，促进Rheb活化（24）。由于GTP结合的Rheb是一种有效的mTORC1激活剂，AKT依赖性磷酸化对TSC1/2的抑制导致mTORC1激活（25，26）。此外，AKT直接磷酸化并抑制PRAS40，这是一种负向调节复合物激酶活性的mTORC1成分，导致mTORC2激活（8-11）。此外，活化的RTK还刺激Ras/Erk/p90核糖体S6激酶1（RSK1）信号轴，该信号轴直接磷酸化TSC2以使其GAP活性失活（27，28）。在公司。。。

缩写：3-MA，3-甲基腺嘌呤；AMBRA1，自噬/Beclin 1调节器1；ATG，自噬相关；ATM，ATM丝氨酸/苏氨酸激酶；ATR、ATR丝氨酸/苏氨酸激酶；BH3，Bcl-2同源3；CCD，线圈域；CDK，细胞周期依赖性激酶；CISD2，CDGSH铁硫域2；I/II类PI3K，I/II类磷脂酰肌醇3-激酶；III类PtdIns3K、III类磷脂酰肌醇3-激酶；死亡相关蛋白激酶1；DDR，DNA损伤反应；真核翻译起始因子4E结合蛋白1；内质网；FOXO，叉头箱O；FYCO1、FYVE和包含1的线圈域；GAP、GTPase激活蛋白；HMGB1，高迁移率组盒1；HSPA1A、热休克70kDa蛋白1A；IR，电离辐射；丝裂原活化蛋白激酶8；小鼠胚胎成纤维细胞；肌管蛋白相关蛋白；MTOR，雷帕霉素（丝氨酸/苏氨酸激酶）的机制靶点；雷帕霉素复合物1的机制靶标MTORC1；MVB，球形多泡体；核受体结合因子2；PAS，吞噬细胞组装位点；PDPK1，3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1；PE，磷脂酰乙醇胺；PIKFYVE，磷脂酰肌醇激酶，含FYVE-指；PINK1、PTEN诱导的推测激酶1；PtdIns3K-C1，Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶复合物I；PtdIns3K-C2，Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶复合物Ⅱ；蛋白激酶B；蛋白激酶，AMP激活；蛋白激酶D1；蛋白激酶，DNA-活化，催化多肽；PtdIns5P，5-磷酸磷脂酰肌醇；PtdIns4P，4-磷酸磷脂酰肌醇；PtdIns（4,5）P2，磷脂酰肌醇4,5-二磷酸；PtdIns3P，磷脂酰肌醇3-磷酸；PtdIns（3,5）P2，磷脂酰肌醇3,5-二磷酸；PtdIns（3,4,5）P3，磷脂酰肌醇3,4,15-三磷酸；脑内富含RHEB、Ras同源物；RPS6KB1，核糖体蛋白S6激酶，70kDa，多肽1；SQSTM1，固位体1；TECPR1，tectonin b-proputer repeat包含1；转录因子EB；TRIM28，包含28个三分基序；结节性硬化；紫外线、紫外线；UVRAG，抗紫外线辐射相关；WDFY3、WD repeat和FYVE域包含3；WIPI，WD重复结构域，磷脂酰肌醇相互作用；ZFYVE1、锌指、FYVE结构域包含1。自噬是一种进化上保守且精细调控的自噬细胞过程，具有重要的生物学功能。磷脂酰肌醇3-激酶（PtdIns3Ks）和磷脂酰肌苷3-激酶（PI3Ks。在这里，我们旨在重述这三类脂质激酶如何不同地调节自噬。通常，I类PI3K的激活通过成熟的PI3K-AKT-MTOR（雷帕霉素的机械靶点）复合物1（MTORC1）途径抑制自噬。相比之下，III类PtdIns3K催化亚单位PIK3C3/Vps34与BECN1和PIK3R4形成蛋白质复合物，并生成3-磷酸磷脂酰肌醇（PtdIns3P），这是引发。。。