2013
内政部:2016年10月10日/j.jhep.2013.03.033
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肝脏炎症中细胞死亡信号的解码

摘要: 炎症可能对肝脏有益,也可能有害,这取决于多种因素。事实证明,轻度(即强度有限且注定要解决)炎症反应确实发挥了持续的肝保护作用,有助于组织修复和促进体内平衡的重建。相反,过度炎症(即过度炎症和永久性炎症)可能导致肝细胞大量丢失,从而加重各种肝脏状况的严重程度… 显示更多

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“……可以从丰富的GO术语中推断出机制,例如,模块42m或单细胞坏死的肥大和“谷胱甘肽代谢过程”,模块29的“MAPK信号”(表1)。模块70(富含细胞周期阻滞基因,包括Ddit3)和29(富含与肝细胞凋亡过程一致的MAPK信号27)与单细胞坏死相关,但与坏死无关(非程序性细胞死亡;在组织学评估中,单细胞坏死与程序性细胞坏死或凋亡同义28). 因此,p-adj上的聚类揭示了不同模块与不同形式的细胞死亡之间的关联,而在效应大小上聚类时没有观察到这种关联……”
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“……可以从丰富的GO术语中推断出机制,例如,模块42m或单细胞坏死的肥大和“谷胱甘肽代谢过程”,模块29的“MAPK信号”(表1)。模块70(富含细胞周期阻滞基因,包括Ddit3)和29(富含与肝细胞凋亡过程一致的MAPK信号27)与单细胞坏死有关,但与坏死无关(非程序性细胞死亡;在组织学评估中,单细胞坏死与程序性细胞死亡或凋亡同义28). 因此,p-adj上的聚类揭示了不同模块与不同形式的细胞死亡之间的关联,而在效应大小上聚类时没有观察到这种关联……”
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“…Jun与即刻早期反应模块29相关,并且Jun激酶(JNK)在肝脏发病机制中发挥重要作用。27,54Fxr和Hnf1a广泛参与淤胆性肝损伤。[55][56][57][58]关于Sp1在肝损伤中发挥作用的报道更多是传闻……”
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“…2我们和其他人随后的研究确定了各种机制,这些机制不仅是特定刺激触发真正的ICD的能力(而不是非免疫原性的细胞凋亡)的基础,而且是宿主检测ICD并因此对垂死细胞产生治疗相关免疫反应的能力的基础。1,[3][4][5][6]从原理上讲,ICD本身依赖于一系列损伤相关分子模式(DAMP)的协同发射,[7][8][9][10][11][12]包括细胞表面内质网(ER)伴侣蛋白的暴露、ATP的分泌和非组蛋白染色质结合蛋白高迁移率族框1(HMGB1)的释放,[13][14][15][16][17][18][19][20]和免疫刺激细胞因子,如I型干扰素。21当以正确的时空模式发射时,[22][23][24]这些DAMP将抗原提呈细胞(包括树突状细胞)招募到ICD部位,并激活它们吞噬死细胞相关抗原,在共同刺激信号的背景下处理并将其呈现给CD4 C和CD8 C T淋巴细胞,从而引发强健的抗原特异性免疫反应……”
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“…[46][47][48]迄今为止,只有少数刺激物被认为具有触发ICD的能力,包括化学和物理因素。三,36有趣的是,这种真正的ICD诱导剂包括多年来在临床上成功应用的各种抗癌化疗药物(表1),如(1)阿霉素,一种经美国食品和药物管理局(FDA)批准的蒽环类药物,用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、,乳腺癌、胃癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、软组织和骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌和Wilms瘤;2,49(2)表柔比星,一种获准用于乳腺癌患者的蒽环类药物;2,49(3)idarubicin,一种目前用于治疗AML的蒽环类药物;19,49 (4)米托蒽醌,一种蒽二酮,获准用于AML、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和前列腺癌患者;2,49(5)博莱霉素,一种糖肽抗生素,常用于霍奇金淋巴瘤、NHL、阴茎癌、睾丸癌、头颈部、宫颈和外阴鳞癌的姑息治疗;50 (6)硼替佐米,一种蛋白酶体抑制剂,批准用于MM和套细胞淋巴瘤患者;17,51,52(7)环磷酰胺,一种目前用于治疗ALL、AML、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、慢性髓细胞白血病(CML)、淋巴瘤、MM、蕈样肉芽肿、神经母细胞瘤、卵巢癌和视网膜母细胞瘤的烷基化剂;53和(8)奥沙利铂,一种铂衍生物,获准与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合用于治疗晚期结直肠癌。40,44,54此外,至少在某些细胞类型中,ICD可以由patupilone引发,Patupilon是epothilone家族的一种实验性微管抑制剂,[55][56][57]通过7A7,靶向小鼠表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体(mAb)……”
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“…在这些丰富的文献中,我们特别感兴趣的是(1)Arulanandam及其同事(加拿大渥太华渥太华医院研究所)的工作,他们发现一种在血管内皮生长因子受体(VEGFR)下游运作的转录调节剂208,209抑制I型干扰素(IFN)反应,210因此使肿瘤血管系统对溶瘤病毒的感染敏感,211并发现临床上常用的微管失稳剂(如紫杉醇)212,213通过干扰I型干扰素编码mRNA的翻译和加剧细胞病变效应引起的癌细胞死亡,协同溶瘤病毒治疗;214(2) Nishio及其合作者(美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院)报告称,一种通过基因工程表达白细胞介素-15(IL-15)和趋化因子(C-C基序)配体5(CCL5,也称为RANTES)的溶瘤腺病毒提高过继转移的表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞的治疗潜力215,216[218][219][220][221][222]一种促进溶瘤HSV-1菌株复制(从而提高效力)的手段;223(4)Parrish和合著者(英国利兹圣詹姆斯大学医院)发现溶瘤性呼肠孤病毒增强了FDA批准的CD20靶向单克隆抗体利妥昔单抗的能力224,225刺激抗体依赖性细胞毒性;226发现自主细小病毒具有开发新型溶瘤病毒疗法的相当有利的特征,即它们既不触发也不抑制正常细胞和恶性细胞中的I型干扰素反应;236(11) Zloza和合著者(美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心)提出白细胞免疫球蛋白样受体B亚家族(含TM和ITIM域)成员1(LILRB1,也称为ILT2)的下调外周血单个核细胞可能是癌症患者溶瘤病毒治疗反应的可靠生物标志物;237(12) Liikanen及其同事(芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学)提出,损伤相关分子模式高迁移率族框1(HMGB1)的循环水平[238][239][240][241]在基线检查时,可能会构成一个稳健的预后因素以及疾病控制的预测指标……”
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