口服PARP抑制剂ABT-888增强大肠癌细胞体内外放射治疗

我们最近发现，聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂主要通过捕获PARP-DNA复合物及其NAD-1竞争性催化抑制机制发挥其细胞毒性。PARP捕获是药物特异性的，奥拉帕林表现出比维利帕林更强的能力，而这两种化合物都是有效的PARP催化抑制剂。在这里，我们在细胞和分子水平上评估了奥拉帕利或维利帕里与治疗相关的DNA靶向药物的组合，包括拓扑异构酶I抑制剂喜树碱、烷基化剂替莫唑胺、交联剂顺铂和拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷。我们在转基因鸡淋巴瘤DT40、人前列腺DU145和胶质母细胞瘤SF295癌细胞中测定了PARP-DNA捕获和催化PARP抑制。对于喜树碱，由于催化PARP抑制，这两种PARP抑制剂均显示出高度协同作用，表明将veliparib或olaparib与拓扑异构酶I抑制剂结合的价值。另一方面，对于替莫唑胺，除催化抑制外，PARP捕获也很关键，这与奥拉帕利比维利帕里与替莫唑酰胺合用更有效的事实一致。对于顺铂和足叶乙甙，奥拉帕利仅表现出无联合作用或联合作用较弱，这与PARP在顺铂和etoposide诱导的损伤修复中缺乏参与一致。因此，我们得出结论，催化性PARP抑制剂与喜树碱联合使用非常有效，而能够捕获PARP的PARP抑制剂则与替莫唑胺联合使用更有效。我们的研究为不同PARP抑制剂的联合治疗原理提供了见解。

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DNA修复，尤其是DNA双链断裂（DSB）修复，对正常细胞和癌细胞的生存都至关重要。为了有效地修复受损的DNA，在细胞中开发了一种精细的修复机制。主要参与DSB修复的途径是同源重组（HR）和经典非同源末端连接（cNHEJ），尽管替代NHEJ（aNHEJ，第三种DSB修复途径，在某些情况下也可能很重要。由抑癌基因BRCA1编码的BRCA1蛋白调节所有DSB修复途径。鉴于DSB是电离辐射（IR）引起的最具生物学意义的损伤，而受损的DSB修复导致辐射敏感性，预计BRCA1突变的癌症患者应受益于放射治疗（RT）。然而，临床数据相互矛盾，没有结论。在这里，我们概述了实验模型和临床研究中BRCA1缺陷和RT敏感性数据的现状。此外，我们将讨论一种通过聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂增强RT作用的策略，这些药物被研究为治疗BRCA 1/2突变患者的单一疗法。