端粒与年龄相关疾病：端粒生物学如何指导临床范式

没有摘要

令人信服的生物学和流行病学证据表明，TERT和TERC基因的遗传变异在癌症发展中起着关键作用。我们使用2267例多发性骨髓瘤（MM）患者和2796名健康对照的样本分析了这两个基因区域的遗传变异性。我们发现TERT变异rs2242652与MM易感性降低相关（OR=0.81；95%置信区间：0.72–0.92；p＝0.001）。此外，我们测量了140例献血时无化疗的患者和468名对照组的白细胞端粒长度（LTL），发现MM患者的端粒比对照组更长（OR=1.19；95%置信区间：0.63–2.24；ptrend=0.01比较四分位数与最长LTL和最短LTL）。我们的数据表明，基因变异降低了端粒酶复合体的效率，从而降低了疾病风险。这种效率降低导致端粒末端缩短，这反过来也可能是MM风险降低的标志。

端粒维护对于维持正常细胞和癌细胞的基因组完整性至关重要。如果没有功能性端粒，染色体就会失去其保护结构，发生融合和断裂事件，导致基因组进一步不稳定，包括细胞停滞或死亡。通过端粒酶逆转录酶（TERT）重新添加富含G的端粒重复序列，可以在干细胞和癌细胞中克服这种缺失。然而，在体细胞组织衰老过程中，端粒酶表达不足会导致称为复制性衰老的增殖停滞，当端粒达到诱导DNA损伤反应的极短阈值时，就会触发复制性衰老。癌细胞表达端粒酶，但不能完全摆脱端粒不稳定性，因为它们通常具有短端粒；因此，TERT启动子中的基因改变常常会导致端粒酶表达增加。在这篇综述中，我们讨论了我们目前对端粒不稳定在癌症和衰老中的后果的理解，并概述了在利用细胞对端粒维持的依赖来保持基因组稳定性方面所面临的机遇和挑战。