作为肿瘤抑制因子,RASSF5(NORE1A)激活MST1/2,从而调节Hippo通路。在结构上,激活涉及RASSF5和MST1/2交换其SARAH结构域以形成SARAH异二聚体。这暴露了MST1/2激酶结构域,其同源二聚体化,导致反式自磷酸化。SARAH-SARAH相互作用将RASSF5从其自动抑制状态转移,并解除MST1/2自动抑制。RA(Ras缔合)结构域和SARAH二聚体具有单独的晶体结构,其中SARAH是一个长直α-螺旋。利用全原子分子动力学模拟,我们用共价连接的SARAH模拟了RASSF5 RA,以阐明SARAH如何介导自身抑制和Ras触发激活之间的动力学机制。我们的结果表明,在非活性RASSF5中,RA结构域保留了SARAH,产生了一种自结合构象,其中SARAH处于扭结的α-螺旋基序中,增加了结合界面。当RASSF5结合K-Ras4B-GTP时,平衡向SARAH与MST的相互作用转变。由于RA/SARAH亲和力相对较低,而SARAH异二聚体的亲和力在nM范围内,我们认为RASSF5通过与其他Ras效应物竞争Ras效应物结合位点来发挥其抑瘤作用,同时其募集到膜上以帮助MST活化。因此,通过连接肿瘤细胞增殖的两条主要途径:Ras和MAPK(肿瘤细胞增殖促进)途径以及Hippo(肿瘤细胞增生抑制)途径,SARAH在RASSF5的肿瘤抑制作用中发挥着关键作用。