PTEN错构瘤肿瘤综合征-症状、原因、治疗|NORD

疾病概述

PTEN错构瘤综合征（PHTS）是一种由PTEN基因突变引起的疾病谱PTEN公司卵子或精子细胞（生殖系）中的抑癌基因。这些疾病的特征是多发性错构瘤，可影响身体的各个部位。错构瘤是一种良性肿瘤样畸形的总称，由成熟细胞和组织组成，通常在受累区域内发现，这些细胞和组织生长紊乱。最终被发现携带生殖系的各种临床诊断患者PTEN公司变异是PHTS的根本原因。

考登综合征（CS）是已知的第一种与生殖系相关的疾病PTEN公司变体。当使用最严格的诊断标准时，有CS特征个人和家族史的患者有85%的机会PTEN公司变体。Bannayan Riley Ruvalcaba综合征（BRRS）患者，其特征令人想起但不符合变形蛋白综合征（称为变形蛋白样综合征）的诊断标准，也被发现有潜在的PHTS诊断。虽然这些情况曾经被认为是独立的，但今天，具有CS或BRRS特征的患者和潜在的PTEN公司变种被统一为所有患有PHTS，CS是传统上对成人的诊断，BRRS首次在儿科文献中描述。这是有道理的，因为许多最初与CS相关的特征往往在成年后才出现。PHTS是以常染色体显性模式遗传的，这意味着患者的每个孩子都有50%的机会继承致病性变体。症状因患者而异，即使在同一家庭中的个体之间也是如此。

同义词

小灵通

细分（Subdivisions）

Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征
考登综合征
PTEN公司-相关变形综合征
蛋白质样综合征

症状和体征

PHTS的主要发现包括某些类型癌症、良性肿瘤和肿瘤样畸形（错构瘤）以及神经发育障碍的风险增加。PHTS的症状因人而异，可在任何年龄发展。

PHTS中的癌症

以前的数据，只关注临床诊断为考登综合征的患者，而不了解潜在的PTEN公司存在变异，估计终生乳腺癌风险为25-50%，非髓质甲状腺癌风险为10%。子宫（子宫内膜）癌和肾（肾细胞）癌的风险被认为会增加，但确切的风险水平尚不确定。

目前针对已知患有PHTS患者的数据提供了以下终生风险评估，大多数诊断发生在30岁以后：

癌症	PHTS的终身风险（%）	陈述时的平均年龄
乳房	91	40秒
甲状腺	33	30到40秒*
肾细胞	30	50秒
子宫内膜的	48	40s-50秒
科隆	17	40秒
黑色素瘤	5	40秒

*PHTS甲状腺癌最早发病年龄为7岁。

PHTS中的良性肿瘤

良性皮肤或口腔病变非常常见，往往出现在成年早期。PHTS中最常见的良性皮肤病变类型包括：
·脂肪瘤–良性脂肪瘤，可能出现在皮肤下方或其他地方（乳房区域、胃肠道）
·肢端角化病-四肢（手臂、手、腿、脚）上最常见的粗糙皮肤斑块
·乳头状皮肤丘疹——可出现在任何地方的疣样病变，通常影响脚和手
·粘膜乳头状瘤——影响舌头、牙龈或鼻子内部组织的良性过度生长
·毛发瘤——毛囊良性肿瘤
·纤维瘤——另一种过度生长，累及皮肤和其他结缔组织；也可能影响覆盖器官的组织，如卵巢

胃肠息肉在成人PHTS患者中非常常见。在作为临床护理的一部分接受结肠镜检查的患者中，发现>90%的患者患有多种组织学类型的息肉。最常见的息肉类型是增生性或错构瘤，很少发展为恶性肿瘤。然而，也发现了可能发展成癌症的腺瘤。许多息肉很小，不会引起明显的症状，如疼痛或直肠出血。有了这一证据的支持，应该对携带大肠杆菌的患者进行结肠直肠监测PTEN公司变体。

良性乳腺、甲状腺和子宫病变在PHTS患者中也很常见。一些女性患有严重的乳腺纤维囊性疾病或病变，导致多次乳腺活检和影像学并发症。儿童和成人可发生多结节性甲状腺肿和桥本甲状腺炎。子宫肌瘤可能会出现并导致出血或不适，如果子宫切除术没有潜在的癌症诊断。

PHTS患者中也观察到血管瘤，包括血管瘤、动静脉畸形和发育性静脉畸形。一些病变的治疗因有再生和结疤的倾向而变得复杂。

一小部分成年人发展成一种罕见的肿瘤，称为小脑发育不良性神经节细胞瘤（勒米特-杜克洛斯病）。Lhermitte-Duclos病的症状包括颅内压升高、协调自主运动能力受损（共济失调）和癫痫发作。成年期Lhermitte-Duclos患者很少没有潜在的PTEN公司变异，观察这种肿瘤类型是PTEN公司基因测试。

PHTS中的神经发育问题

94%的PHTS患者出现了巨头畸形（大头畸形），这是一种有用的筛查工具，有助于确定PHTS患者PTEN公司基因测试。在大多数患者中，头部过大是由脑组织过度生长引起的。在某些个体中，相对于宽度而言，头部形状也可能比平均长度长（脑白质）。

PHTS患者中观察到自闭症和其他发育障碍，如智力残疾和发育迟缓。在之前的病例系列中，高达17%的仅表现为巨脑和自闭症谱系障碍的儿童被发现有潜在的PTEN公司变体。

原因

PHTS是由PTEN公司，一种肿瘤抑制基因。PTEN代表磷酸酶和张力蛋白同系物。抑癌基因是一种减缓细胞分裂、修复细胞DNA损伤并告知细胞何时死亡的基因，这是一个称为凋亡的正常过程。抑癌基因的变异常常导致细胞生长失控，表现为癌症。这个PTEN公司基因调节一种酶（PTEN名称中的“磷酸酶”）的产生，这种酶被认为在阻止细胞生长和启动凋亡方面很重要。研究人员认为PTEN公司基因在人类恶性肿瘤的发展中发挥着广泛的作用。最近的研究还表明，PTEN在大脑和神经系统的发育和功能中发挥着重要作用。这些研究有助于解释为什么一些PHTS患者也患有神经发育障碍，例如自闭症谱系障碍。

PHTS为常染色体显性遗传。显性遗传疾病发生时，只有一个突变基因的单一拷贝是导致特定疾病所必需的。突变基因可以从父母中遗传，也可以是受影响个体基因变化的结果。每次怀孕，将变异基因从受累父母传给孩子的风险为50%。男性和女性的风险相同。

受影响人口

据估计，每200000人中就有1人患有考登综合征；这项研究是按照PTEN公司被发现。然而，由于该疾病难以识别，研究人员认为其诊断不足，因此很难确定其在普通人群中的真实发病率。男性和女性同样受到PHTS的影响。PHTS在特定种族或族裔群体中并不常见。

症状相似的疾病

以下疾病的症状可能与PHTS的症状相似。

遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）与PHTS相似，因为患者一生中都有罹患乳腺癌的高风险。卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌以及黑色素瘤也有关联。然而，HBOC患者罹患其他良性或恶性肿瘤或与PHTS相关的神经发育问题的风险并没有增加。HBOC以常染色体显性方式遗传，由巴西航空公司1或巴西航空公司2基因。

Lynch综合征，以前称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）综合征，主要导致结肠癌、子宫癌、卵巢癌和胃癌的风险增加。关于乳腺癌风险是否也增加，存在争议。林奇综合征是以常染色体显性遗传方式遗传的。与HBOC一样，Lynch综合征患者罹患甲状腺癌或其他良性肿瘤以及PHTS中的神经发育特征的风险并没有增加。目前已知五种基因的变异会导致Lynch综合征；这些基因是共同修复DNA错误的“错配修复复合体”的一部分。

家族性腺瘤性息肉病（FAP）和MUTYH公司-相关息肉病（MAP）与PHTS一样，会增加息肉病和结直肠癌的风险。然而，FAP/MAP患者倾向于发展为腺瘤性息肉，而PHTS患者大多患有增生性或错构瘤性息瘤。此外，除了与FAP相关的甲状腺乳头状癌外，在FAP/MAP患者中未发现PHTS的结肠外特征。FAP是由APC基因的变异引起的，以常染色体显性方式遗传。MAP是由MUTYH公司基因，以常染色体隐性方式遗传（基因的两个拷贝都发生了改变）。

青少年息肉病综合征（JPS）的特征是胃肠系统内出现小的多发性生长（息肉）。症状可能包括胃肠道出血、腹痛、腹泻、直肠脱垂、部分肠道塌陷和/或胃肠道梗阻。一些受影响的患者可能会出现蛋白质损失、营养不良和全身健康不良（恶病质）的感觉。受JPS影响的个人可能会增加结肠癌的风险。其他症状可能包括手指和脚趾抽搐、发育不良和循环红细胞水平低（贫血）。JPS为常染色体显性遗传。JPS可能由BMPR1A公司基因或在座椅模块组件4基因，也称为4摩洛哥迪拉姆或DPC4（DPC4）基因。幼年性息肉病的一个罕见亚型称为幼年期息肉病（JPI），可能是由包含这两种疾病的10号染色体片段的缺失引起的BMPR1A公司和PTEN公司。

Peutz-Jeghers综合征（PJS）是一种罕见的遗传性胃肠道疾病，其特征是肠粘膜上出现息肉，皮肤和粘膜出现深色变色。症状包括恶心、呕吐和因肠梗阻（肠套叠）引起的腹痛。其他症状包括直肠出血和嘴唇周围、面颊内侧和手臂上的皮肤变色。严重的直肠出血会导致贫血和反复出现的严重腹痛。PJS是以常染色体显性模式遗传的，并由于STK11型基因（也称为LKB1号机组)位于19号染色体上。（有关这种疾病的更多信息，请在罕见疾病数据库中选择“Peutz Jeghers”作为搜索词。）

索托斯综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是出生前后（产前和产后）出现过度生长。出生时，受影响婴儿的身高异常增加，与体重成反比，也可能高于平均水平。此外，新生儿通常表现出骨骼发育提前、手和/或脚异常大以及面部特征。出生后，异常快速的生长一直持续到大约四五岁，此时生长可能会减慢到正常速度。受影响个体的最终身高通常在正常范围内。受影响的婴儿和儿童可能表现出发育异常，包括延迟达到发育里程碑（例如坐着、爬行、行走）；延迟获得需要协调肌肉和精神活动的技能（精神运动障碍）；语言技能迟缓和轻度至重度智障。与PHTS类似，特征性面部异常可能包括异常大的头部（巨头），可能出现拉长（长头）。其他面部特征包括前额突出（前额隆起）；大间距眼（眼球超速）；向下倾斜的眼睑褶皱（眼睑裂）；口腔（上颚）高度拱起的顶部；下颌突出（下颌前突）和/或尖下巴。与PHTS不同，大多数Sotos综合征病例是随机发生的，原因不明（偶尔发生）。然而，在极少数情况下，当发现阳性家族史时，该疾病可能以常染色体显性遗传。PHTS和Sotos综合征中神经发育障碍和巨头畸形的重叠表明需要进行基因检测以避免误诊。（有关这种疾病的更多信息，请在罕见疾病数据库中选择“Sotos”作为搜索词。）

1型神经纤维瘤病（NF1）可以模拟PHTS，因为每种情况的患者都可能出现皮肤病变和胃肠神经节细胞神经瘤病（一种错构瘤），并有小头畸形和发育迟缓。然而，大多数NF1患者也有多个咖啡色斑点（浅棕色胎记），腋窝和腹股沟区域有雀斑，以及唇形结节（眼睛有色部分有良性雀斑样病变）。此外，发生的原发性皮肤病变是神经纤维瘤。NF1以常染色体显性方式遗传，由NF1型基因。（有关这种疾病的更多信息，请在罕见疾病数据库中选择“NF1”作为搜索词。）

多发性内分泌腺瘤2B型（MEN 2B）与PHTS重叠，因为这两种情况都会导致胃肠神经节神经瘤病、粘膜损伤和甲状腺癌风险增加。髓样甲状腺癌是MEN 2B中最常见的类型，而滤泡状或乳头状甲状腺癌在PHTS患者中占主导地位。此外，MEN 2B患者没有PHTS的其他全身表现，并且往往身材高挑、瘦长，手臂和腿部较长（马凡氏体结构）。此外，与MEN 2B相关的神经节神经瘤病相比，PHTS相关的病变是神经节神经肿瘤性息肉。

诊断

根据彻底的临床评估、详细的患者病史和存在的特征性发现，可以怀疑PHTS的诊断。最近，一种变种风险计算器被开发出来，它可以估计成年人患上心脏病的风险PTEN公司基于个人历史特征的变体；此工具在线提供，网址为https://www.lerner.ccf.org/gmi/ccscore/。只有在PTEN公司基因被鉴定。

标准疗法

治疗
由于PHTS对各种器官系统的影响，让多学科团队参与进来并为患者及其家人提供遗传咨询非常重要。

具有种系的个体PTEN公司变体应按照国家综合癌症网络（NCCN）实践指南进行癌症监测和筛查，以使医疗服务提供者能够在最早、最可治疗的阶段检测到任何肿瘤。对于每种癌症类型，都有具体的监测指南，包括何时开始筛查。筛查并非在所有癌症诊断时就开始，而是取决于患者的诊断年龄。

个人PTEN公司变体应进行如下癌症监测和筛查，以使医疗服务提供者能够在最早、最可治疗的阶段检测到任何肿瘤。目前建议的年龄筛查包括：

儿童（18岁以下）

•从7岁开始每年进行一次甲状腺超声检查

•每年进行皮肤检查和体检

•考虑神经发育评估

成人

•从18岁开始每月乳房自检

•甲状腺超声和皮肤病年度评估

•女性：从35岁开始每年进行乳房筛查（至少进行乳房X光检查）；MRI也可纳入

•女性：考虑从35岁开始进行子宫内膜癌筛查。个性化管理，包括每1-2年进行一次子宫内膜活检和根据需要进行阴道超声检查（绝经后）

•35岁开始进行结肠镜检查（除非40岁之前有症状或与结肠癌有密切关系）；结肠镜检查频率每5年一次；如果发现有症状或息肉，则更频繁

•40岁开始每两年进行一次肾脏成像（首选CT或MRI）

对于有特定癌症家族史的患者，筛查可能被视为比家族中最年轻的诊断早5-10年。例如，母亲在30岁时患上乳腺癌的患者可能会在25-30岁时开始乳腺监测。

PHTS的额外治疗具有症状性和支持性。各种技术可用于治疗Cowden综合征的粘膜皮肤症状，包括外用药物、使用极寒破坏受影响的组织（冷冻手术）、通过刮治过程去除组织或生长物，刮治过程中使用形状像勺子（刮匙）的手术工具用于刮去受影响的组织或通过将其暴露于激光束（激光消融）来破坏受影响的结构。然而，手术切除有时会因瘢痕疙瘩的形成和病变的复发（通常很快）而变得复杂。建议让多学科团队参与评估移除此类病灶的风险与效益。

建议为受影响的个人及其家人提供遗传咨询和心理社会支持。

临床试验和研究

有关当前临床试验的信息发布在互联网上，网址为www.clinicaltrials.gov所有接受美国政府资助的研究，以及一些由私营企业支持的研究，都发布在这个政府网站上。

一项使用mTOR抑制剂Everolimus的初步临床试验完成了儿童（18个月以上）、青少年和成人患者的累积，这些患者有自闭症谱系障碍的临床诊断文件，并经验证PTEN公司来自医学或心理健康专业人员的变体（在CLIA/CAP认证实验室中发现）（NCT02461446）。本试验的目的是确定埃弗罗莫司在该人群中是否安全，并收集有关疗效的数据。西罗莫司的多中心试验正在准备中，如果成功，将寻求美国食品药品监督管理局的批准。

有关马里兰州贝塞斯达NIH临床中心正在进行的临床试验的信息，请联系NIH患者招募办公室：

免费电话：（800）411-1222
电话：（866）411-1010
电子邮件：prpl@cc.nih.gov

临床试验信息也可以在www.clinicaltrials.gov。

NORD网站的以下页面上也发布了一些当前的临床试验：
https://rarevidises.org/living-with-a-reraredisease/fid-clinical-trials罕见病/临床试验/

有关私人来源赞助的临床试验的信息，请联系：
网址：www.centerwatch.co

有关在欧洲进行的临床试验的信息，请联系：
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

有关PTEN错构瘤肿瘤综合征的更多信息，请联系：

Charis Eng，医学博士，博士，FACP
Sondra J.&Stephen R.Hardis癌症基因组医学主席
勒纳著名学者
基因组医学研究所主席兼所长
个性化基因保健中心主任
临床癌症遗传学服务医学主任
克利夫兰诊所卫生系统PTEN/Cowden多学科诊所和国家卓越中心医学总监
美国癌症学会临床研究教授
克利夫兰诊所勒纳研究所
Mailstop NE-50欧几里德大道9500号（NE5-314室）
俄亥俄州克利夫兰44195
电话：+1 216 444 3440
传真：+1 216 636 0655
电子邮件：engc@ccf.org

和

Lamis Yehia博士
Ambrose Monell癌症基因组医学研究助理
克利夫兰诊所基因组医学研究所
俄亥俄州克利夫兰44195
电话（实验室）：+1 216 445 7885
电子邮件：yehial@ccf.org

PTEN研究：pten@ccf.org
https://my.clevelandclinic.org/departments/genomics/specialties/pten-clinical网站

工具书类

文本手册
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期刊文章
Yehia L、Plitt G、Tushar AM、Julia Joo J、Burke CA、Campbell SC、Heiden K、Jin J、Macaron C、Michener CM、Pederson HJ、Radhakrishnan K、Shin J、Tamburro J、Patil S、Eng C。带有生殖系PTEN变体的儿童和成人癌症风险的纵向分析。2023年JAMA Netw公开赛；6（4）：e239705。doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.9705。

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