撤回文章：基于MiR-148a-agomir靶向c-Met和Her-3能够减弱非小细胞肺癌细胞中EGFR-T790M突变驱动的吉非替尼和埃洛替尼耐药

陈桂敏^一,雷烨^b条,韩宇飞^一和 韩萍（Ping Han）*^c（c）
一中国山东省临沂市临沂肿瘤医院内科二科
^b条中国山东省临沂市临沂肿瘤医院内科一科
^c（c）中国山东省临沂市兰山区凌源东街6号临沂人民医院呼吸二科，276000。电子邮件：dmdangmm84@126.com; 电话：+86-0539-8078000

2019年7月5日首次出版

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介绍

作为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一项重大突破，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如吉非替尼（gefitinib）和埃洛替尼（erlotinib）已越来越多地用于治疗EGFR激活突变的NSCLC。EGFR TKIs通过优先结合（可逆或不可逆）EGFR细胞内区域的突变发挥作用，该突变允许在不连接EGF的情况下激活EGFR激酶结构域，从而抑制EGFR信号的过度激活和随后的肿瘤生长。然而，NSCLC细胞经常对EGFR-TKI治疗产生遗传性或适应性耐药性，要么在EGFR-TKI靶位点采用更多突变，消除这些药物的抑制作用，要么上调其他生长因子受体的表达，从而绕过EGFR抑制并维持肿瘤生长。T790M突变发生在约60%的EGFR TKI耐药患者中。¹厄洛替尼是第三代EGFR TKI，用于治疗对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞；尽管该药物尚未在临床上得到充分应用，但已有报道称非小细胞肺癌对厄洛替尼治疗的耐药性。^2–4

miR-148a水平的降低被认为是诊断非小细胞肺癌的可能生物标志物，^5–7虽然发现miR-148a的低表达与非小细胞肺癌的进展和患者预后恶化有关，^8,9这意味着这种小RNA可能在非小细胞肺癌的发展中起到抑制作用。然而，miR-148a在非小细胞肺癌中的抑瘤机制尚不清楚。先前的研究表明，miR-148a会抑制ERBB3的基因表达，¹⁰遇见¹¹和IGF1R¹² 通过直接与这些基因mRNAs的3′非翻译区（3′UTR）上的靶序列相互作用，从而触发由RNA-induced silenting complex（RISC）介导的基因沉默。Her-3、胰岛素生长因子-1受体和c-Met蛋白是由这三个基因编码的三种生长因子受体，它们的上调在非小细胞肺癌EGFR TKI耐药性的形成中起着关键作用，^13–15并以这些蛋白为靶点，以提高EGFR-TKI对非小细胞肺癌的治疗效果。^16–19

本研究试图探讨miR-148a是否以及如何调节NSCLC细胞对EGFR-TKI治疗的抵抗。我们从原始和吉非替尼耐药的非小细胞肺癌组织样本中建立了患者源性非小细胞肝癌细胞系，我们观察到miR-148a过度表达（miR-148a-agomir治疗模拟）显著减弱了非小细胞癌细胞的快速细胞增殖、转移和吉非替尼耐药在体外此外，在基于患者衍生的、吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞建立埃洛替尼耐药细胞后，我们发现miR-148a-agomir治疗显著抑制这些细胞的生长、转移和埃洛替尼耐药在体外从机制上讲，我们发现miR-148a阿基米尔治疗显著降低了非小细胞肺癌细胞中c-Met和Her-3的蛋白水平，这些蛋白水平在埃洛替尼耐药诱导过程中上调，这可能是miR-148 a在非小细胞肝癌中的埃洛替尼敏感性机制。

材料和方法

幼稚、吉非替尼和厄洛替尼非小细胞肺癌细胞的建立在体外

本研究得到了临沂肿瘤医院伦理审查委员会的批准，并获得了所有参与者的书面知情同意。从5名被诊断为肺腺癌并接受手术加吉非替尼治疗但2–4年后发生胸膜转移的患者中分别获取原发性和转移性非小细胞肺癌组织标本。基因分型结果表明患者转移性NSCLC细胞EGFR上存在T790M突变。通过将切碎的原发性和转移性非小细胞肺癌组织样本皮下移植到NU/NU裸鼠（403，Vital River）上，建立了5个原始和5个耐吉非替尼的非小细胞肝癌细胞系。当异种移植物的体积达到约1.5厘米时，将其从小鼠身上切除^三（按体积计算=长度×宽度²×π/6（使用游标卡尺）。然后将异种移植物切碎，并在添加10%FBS和1%抗生素溶液的RPMI-1640培养基中培养在体外液氮贮存前20道。通过培养5株耐吉非替尼的非小细胞肺癌细胞株，建立了5株耐厄洛替尼的细胞株在体外在2μM下使用厄洛替尼直到耐受，然后在4μM下用厄洛替尼来训练直到耐受。通过流式细胞术和克隆发生分析测定这些NSCLC细胞对吉非替尼或埃洛替尼的耐药性，评估吉非替尼或埃洛替尼与敏感细胞相比对假定耐药细胞的细胞毒性。

治疗和转染

为了过度表达MET或ERBB3基因，使用EndoFectin转染试剂（Genecopoeia）将pReceiver-M68基因过度表达质粒（Genecoboeia。转染24小时后进一步评估细胞。为了模拟miR-148a的过度表达，在任何其他实验之前，用miR-148a-agomir（由GenePharma合成）在100 nM下处理细胞24小时。为了诱导细胞凋亡，非小细胞肺癌细胞被血清剥夺12小时，用或不用吉非替尼或厄洛替尼（分别为SML1657或SML2156，Sigma-Aldrich）在10μM下治疗。

定量RT-PCR

用qRT-PCR评价细胞培养中内源性miR-148a的水平。使用Trizol试剂（R0016，Beyotime）提取细胞培养物中的总RNA，总RNA中的miR-148a通过2^{−ΔΔC类_t吨}方法在PCR热循环装置上使用miRNA qRT-PCR检测试剂盒（QP015）。snRNA U6被用作内部参照物。miR-148a和U6的正向引物序列如下：miR-148 a，TCAGTGCACTACAACTTTAAA；U6，GGGCAGAGAGAGGCCTAT公司。反向引物是通用的，在miRNA qRT-PCR检测试剂盒中提供。根据产品手册，使用BlazeTaq一步法SYBR绿色RT-qPCR试剂盒（QP070，Genecopoeia）检测AGO2-RIP结果中MET、ERBB3或IGF1R的mRNA。mRNA检测引物如下：MET正向，AGCAATGGGGAGTAAAGG；MET背面，CCCAGTCTGTACTCAGCAAC；ERBB3前锋，GGTGATGGGAACCTTGAGAT；ERBB3反面，CTGTCACTTCCGAATCCACTG；IGF1R正向，TCGACATCCGCAACGACTACT；IGF1R反转，CCAGGGCGTAGTTGTAGAGAG。2^{−ΔC类_t吨}方法用于半定量。

细胞增殖试验

使用Click-iT EdU微孔板分析试剂盒（C10214，Thermo Fisher Scientific）评估细胞增殖。培养的细胞在体外在对数期（40%融合液），用5μM EdU培养24小时，然后固定，并按照产品手册点击标记。

细胞凋亡测定

诱导细胞凋亡后，用胰蛋白酶/EDTA（59418C）孵育1分钟并离心收集细胞。然后用凋亡检测试剂盒（640914，Biolegend）标记细胞，并用低细胞仪进行评估。含有Annexin V的细胞⁺圆周率⁻标记为凋亡细胞。

菌落形成测定

通过集落形成试验评估非小细胞肺癌细胞的克隆形成存活率。²⁰每个孔接种150个细胞，接种在6孔板上，培养2周。然后用乙酸/甲醇在1:7（v/v）比在室温下保持5分钟，然后用自制的0.5%结晶紫溶液染色²¹在室温下放置2小时。计数含有50个以上细胞的菌落数量以进行评估。

Transwell侵入试验

评估非小细胞肺癌细胞的侵袭性在体外使用康宁生物涂层基质侵入室（08-774-122，Fisher Scientist）进行跨孔侵入试验。10⁵将悬浮在无血清培养基中的细胞加入培养箱，培养箱底部与含5%FBS的细胞培养基融合。培养过夜，将迁移到培养箱膜底面的细胞在室温下用5%戊二醛固定10分钟，然后在室温下用1%结晶紫溶液染色30分钟。计算通过膜迁移的细胞数量以进行评估。

蛋白质印迹

Western blot检测不同处理后NSCLC细胞Her-3、c-Met和IGF-1R蛋白水平。培养的细胞在体外用Western和IP（P0013，Beyotime）的细胞裂解缓冲液进行裂解，在转移到硝酸纤维素膜上之前，用SDS-PAGE分离细胞裂解液中的蛋白质。用从Abcam购买的一级和二级抗体探测膜上的Her-3、c-Met或IGF-1R蛋白。用于Western blot的抗体如下：抗Her-3（ab32121）、抗c-Met（ab216574）、抗IGF-1R（ab131476）、抗GAPDH（ab9485）、抗兔IgG H&L（HRP-conjugated，ab6721）。

MicroRNA靶向荧光素酶报告分析

通过microRNA靶向荧光素酶报告分析测定miR-148a agomir介导的MET、ERBB3或IGF1R基因沉默。基因编码构建的报告质粒高斯荧光素酶该基因在3′端侧翼有MET、ERBB3或IGF1R mRNA 3′UTR的cDNA。报告质粒还编码分泌型碱性磷酸酶作为内部参照物。使用Endofectin转染试剂将报告质粒转染细胞，然后用载体或miR-148a-agomir处理24小时。的活动高斯荧光素酶细胞培养液中分泌的碱性磷酸酶用分泌平板测定高斯荧光素酶产品手册中规定的检测试剂盒（LF031，Genecopoeia）。

AGO2-RNA免疫沉淀（AGO2-RIP）

通过AGO2-RIP分析评估MET、ERBB3或IGF1R mRNA与RISC的相关性。将细胞裂解物样品（如上所述制备）与抗精氨酸-2抗体（ab32381，Abcam）在4°C下孵育2小时，然后与磁性蛋白A珠（88845，Thermo Fisher Scientific）在4℃下孵养2小时。然后通过磁场对珠子进行富集，并使用Trizol试剂提取与珠子相关的mRNA，然后如上所述通过qRT-PCR进行检测。

统计分析

每个点代表使用一个细胞系的三个技术复制的平均值。如果适用，数据显示为折叠诱导。Holm Sidak的多重比较测试于图1A; 对于其余的数字，学生的t吨试验用于两组之间的比较，Tukey试验用于多重比较。当第页< 0.05.

结果

miR-148a下调与NSCLC细胞恶性程度增加相关在体外

为了研究miR-148a是否会调节非小细胞肺癌细胞对EGFR TKIs的敏感性，我们建立了15个非小细胞肝癌细胞系，包括5个来自患者组织标本的原始、5个吉非替尼耐药和5个埃洛替尼耐药非小细胞癌细胞系，并首次比较了这些细胞中miR-148 a的表达水平。我们的数据表明，与来自原代NSCLC组织标本的原始细胞相比，吉非替尼和厄洛替尼耐药NSCLC细胞的miR-148a表达降低，而厄洛替尼耐药NSCLC细胞的miR 148a水平甚至低于吉非替宁耐药细胞(图1A). 为了确定这些幼稚、耐吉非替尼和耐埃洛替尼的非小细胞肺癌细胞的恶性程度，我们进行了细胞增殖、凋亡、集落形成和跨孔侵袭试验。我们的数据表明，吉非替尼和厄洛替尼耐药非小细胞肺癌细胞的细胞增殖、抗血清剥夺、集落形成和跨阱侵袭能力均高于原始非小细胞肝癌细胞在体外与吉非替尼耐药细胞相比，埃洛替尼耐药的NSCLC细胞表现出更高的恶性度(图1). 这些结果表明，非小细胞肺癌细胞中获得吉非替尼和厄洛替尼耐药与miR-148a水平降低和恶性肿瘤增加有关。

MiR-148a-agomir预处理显著增加了非小细胞肺癌细胞对吉非替尼和厄洛替尼的敏感性在体外

为了研究增加miR-148a水平是否会恢复NSCLC细胞对EGFR TKI的敏感性，我们使用miR-148a-agomir治疗来模拟miR-148 a的过度表达。我们的数据表明，用miR-148a-agomir预处理显著增加了吉非替尼和厄洛替尼诱导的幼稚、吉非替尼可和厄洛替尼耐药的NSCLC细胞凋亡在体外其中miR-148a-agomir预处理对埃洛替尼耐药的NSCLC细胞的影响比单纯的吉非替尼耐药细胞更为显著(图2). 这些结果表明，miR-148a可以减弱非小细胞肺癌细胞对吉非替尼和厄洛替尼的耐药性在体外.

MiR-148a阿基米尔治疗显著抑制非小细胞肺癌细胞中c-Met、Her-3和IGF-1r的表达通过信使核糖核酸靶向

先前的报道表明，MET、ERBB2和IGF1R是miR-148a的靶基因，这些基因编码的蛋白质参与了NSCLC细胞中EGFR-TKI的抗性机制。为了研究miR-148a是否通过靶向这些基因使非小细胞肺癌细胞对EGFR TKI敏感，我们进行了western blotting，发现所有15个患者源性非小细胞癌细胞株中c-Met、Her-3和IGF-1R的蛋白水平均显著降低在体外通过miR-148a阿基米尔治疗(图3A-D). 我们进一步进行荧光素酶报告分析，确认MET、ERBB3和IGF1R mRNA的3′UTR为miR-148a的直接靶点(图3E)我们的AGO2-RNA RIP结果表明，miR-148a阿基米尔治疗可显著增加非小细胞肺癌细胞中MET、ERBB3或IGF1R mRNA与RISC复合物的关联(图3F). 这些结果表明，miR-148a通过靶向非小细胞肺癌细胞中c-Met、Her-3和IGF-1R的mRNA，降低其蛋白表达。

恢复c-Met和Her-3蛋白表达部分消除了MiR-148a-agomir联合治疗对非小细胞肺癌细胞的吉非替尼和埃洛替尼致敏作用在体外

为了验证miR-148a是否通过降低c-Met、Her-3和IGF-1R蛋白表达而使非小细胞肺癌细胞对吉非替尼和埃洛替尼敏感，我们将Met、ERBB3或IGF1R基因过表达质粒共转染到吉非替尼布和埃洛替尼耐药的非小细胞癌细胞中，以恢复其c-Met，miR-148a-agomir治疗下调的Her-3或IGF-1R蛋白水平。细胞凋亡检测结果表明，恢复吉非替尼或埃洛替尼耐药的NSCLC细胞中c-Met或Her-3蛋白水平，部分恢复了其对吉非替尼或埃洛替尼诱导的凋亡的抵抗，而IGF-1R蛋白恢复的挽救作用似乎很小(图4A-F). 这些结果表明，miR-148a通过抑制c-Met和Her-3蛋白的表达，至少部分地使NSCLC细胞对EGFR TKIs敏感。

讨论

对EGFR-TKI治疗的耐药性的发展已经越来越成为对NSCLC患者的严重威胁，研究非小细胞肺癌细胞采用EGFR-TKI耐药的分子机制以及开发新的抗EGFR-TKI耐药干预措施可能会显著改善治疗结果和患者预后。²²在本研究中，我们研究了miR-148a如何调节非小细胞肺癌细胞对EGFR-TKI的敏感性，以及miR-148a-agomir的治疗是否会使非小细胞肝癌细胞对EGFR TKI诱导的细胞死亡重新敏感。我们的数据表明，内源性miR-148a水平随着EGFR-TKI耐药的发展而降低，并且在NSCLC细胞中恶性程度增加，使用miR-148a-agomir治疗会显著增加吉非替尼和厄洛替尼诱导的EGFR-TKI耐药NSCLC的细胞凋亡在体外可能是通过下调c-Met和Her-3的蛋白表达。

与配体肝细胞生长因子连接后c-Met的激活通过激活JAK-STAT3、PI3K-Akt-mTOR和MAPK通路绕过EGFR抑制，^{23, 24}而Her-3可能通过与这些生长因子受体二聚化激活c-Met或EGFR而不与配体结合。^13,25此外，先前的研究表明，Met和T790M突变共存导致晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药。²⁶这些研究表明c-Met和Her-3可能成为EGFR-TKI耐药、转移或晚期非小细胞肺癌的治疗靶点。我们的数据表明，来自转移性肿瘤组织样本的非小细胞肺癌细胞中的c-Met和Her-3蛋白水平显著高于来自原发性组织样本的细胞，厄洛替尼耐药训练进一步增加了非小细胞癌细胞中的c-Met和Her-3蛋白水平，提示这两种蛋白的上调可能参与了非小细胞肺癌细胞对吉非替尼和厄洛替尼的抵抗机制。我们构建的三个患者源性非小细胞肺癌细胞中的IGF-1R蛋白水平无统计学差异，这可能表明该生长因子受体不参与这些细胞中的EGFR-TKIs抵抗机制。

在此基础上，我们发现用miR-148a-agomir预处理可以显著降低我们构建的所有NSCLC细胞系中c-Met、Her-3和IGF-1R的蛋白水平，可能是通过调节其mRNA降解通过与其mRNA的3′UTR相互作用。我们进一步证实，miR-148a-agomir治疗对非小细胞肺癌细胞的EGFR-TKI增敏作用至少部分是通过下调c-Met和Her-3蛋白水平介导的。MiRNA-agomir是具有相同RNA序列和生物功能的内源性miRNAs的模拟物，而这些人工构建的寡核苷酸经过化学修饰，使其能够穿透细胞膜并抵抗细胞质中的RNA降解机制（根据产品描述）。在本研究中，我们观察到在没有转染试剂的情况下用miR-148a-agomir处理细胞可以减少MET、ERBB3和IGF1R基因的表达通过mRNA靶向，以及之前的研究也描述了agomir在小鼠癌症治疗中的应用。^27,28这些结果表明，与miR-148a-agomir联合治疗可能是克服非小细胞肺癌EGFR TKI耐药性的一种可能方法，尽管这一想法以及miR-148 agomir应用的耐受性需要通过体内实验。此外，为了更好地了解其机制，需要在进一步研究中分析miR-148a对具有或不具有T790突变和外源性EGFR-T790M过表达系统的NSCLC细胞的影响。

除了本研究中研究的MET、ERBB3和IGF1R基因表达外，我们的生物信息学分析结果也表明ERBB2 mRNA可能是miR-148a的靶点。ERBB2基因编码的Her-2蛋白上调也参与了非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药和肿瘤进展机制，^25,29,30靶向该促癌蛋白可能降低非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药，改善治疗结果。^{31, 32}ERBB2 mRNA是否是miR-148a调控非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药性的靶点，我们将在未来的研究中进行探讨。

结论

我们的结果首次证明miR-148a可以降低NSCLC细胞对EGFR TKI的耐药性在体外通过下调MET和ERBB3基因表达，从而使NSCLC细胞对吉非替尼和厄洛替尼治疗重新敏感。在非小细胞肺癌治疗中使用miR-148a-agomir可能是克服EGFR TKI耐药性的一种可能方法。

道德声明

所有动物程序均按照“临沂肿瘤医院”的《实验动物护理和使用指南》进行，并得到“临沂肿瘤医院”动物伦理委员会的批准。

基金

没有。

利益冲突

所有作者都声明在这项研究中不存在利益冲突。

工具书类

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本期刊©皇家化学学会2019