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.1996年2月;60(2):203-12.
doi:10.1006/gyno.1996.0026。

新型鏻盐对人卵巢癌细胞株的体内外细胞毒活性

附属公司

新型鏻盐对人卵巢癌细胞株的体内外细胞毒活性

马内塔等。 妇科肿瘤学. 1996年2月.

摘要

磷盐是一类亲脂阳离子分子的一部分,优先在线粒体中积累,并在体外和动物模型中抑制人类和啮齿动物癌细胞的生长。先前测试过的去定域阳离子(如去喹啉)对表达gp170的多个耐药细胞表现出了相当大的交叉耐药性。为了克服这种交叉电阻,我们开发了两种新型鏻盐,它们含有具有潜在蛋白质烷基化能力的卤代烷基部分。3-氯丙基三(4-二甲胺基苯基)氯化鏻(APPCL)和3-碘丙基(4-二甲氨基苯基)碘化膦(APPI)比迄今为止描述的其他鏻盐更亲脂。通过比较A2780人卵巢癌亲本系与多重耐药变异体(A2780-DR)的50%抑制浓度(IC50)值,发现阿霉素的交叉耐药程度(A2780-DR/IC50亲本)为494,而APPCL仅为2.7。同样,使用顺铂耐药变体(A2780-CR的IC50/A2780 Parental的IC50)时,顺铂的交叉耐药程度为30,而APPCL仅为2.2。APPCL在体外也对UCI 101(IC50=80 nM)有效,UCI 101是一种卵巢癌细胞系,从一名紫杉醇、阿霉素和大剂量顺铂化疗失败的患者中分离出来。APPI的细胞毒性与APPCL相当,对于一组七种细胞系,其IC50范围为16.7至83.0nM。当以46 mg/kg的总剂量腹腔注射超过15天时,APPCL将携带UCI 101的裸鼠的平均寿命从48.0天增加到92.5天(P<0.0061)。APPI治疗小鼠的中位生存期为55天。APPCL治疗组的37.5%和APPI治疗组的12.5%是长期存活者:在第180天处死这些小鼠,随后的组织学检查显示没有疾病迹象。透射电镜观察到的形态学损伤表明,在体外亚致死剂量下,APPCL和APPI暴露会导致UCI 101细胞线粒体损伤。APPCL似乎减少了线粒体对罗丹明123的摄取,这表明线粒体可能是该药物的重要靶点或初始贮存库。总之,APPI和APPCL对多种人类卵巢癌细胞系显示出良好的抗癌活性,值得进一步研究。

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