Variants in CIB2 cause DFNB48 and not USH1J

doi:10.1111/cge.13170

.2018年4月；93(4):812-821.

doi:10.1111/cge.13170。 Epub 2018年2月12日。

CIB2中的变量导致DFNB48而非USH1J

附属公司

¹美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学耳鼻咽喉、头颈外科、分子耳鼻咽喉和肾脏研究实验室。
²美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院分子医学跨学科研究生项目。
^三伊朗德黑兰社会福利与康复科学大学遗传学研究中心。
⁴美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院约翰·胡斯曼人类基因组研究所。
⁵土耳其安卡拉安卡拉大学医学院儿科遗传学系。
⁶巴斯德研究所，法国巴黎，盖内蒂克与生理学研究所。
⁷美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院耳鼻咽喉科人类遗传学系，约翰·胡斯曼人类基因组研究所，约翰·麦克唐纳博士。

PMID： 29112224
预防性维修识别码：项目经理5851821
内政部： 10.1111/cge.13170

CIB2中的变量导致DFNB48而非USH1J

K T展台等。临床遗传学. 2018年4月.

.2018年4月；93(4):812-821.

doi:10.1111/cge.13170。 Epub 2018年2月12日。

附属公司

¹美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学分子耳鼻喉科和肾脏研究实验室耳鼻咽喉、头颈外科。
²美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院分子医学跨学科研究生项目。
^三伊朗德黑兰社会福利与康复科学大学遗传学研究中心。
⁴美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院约翰·胡斯曼人类基因组研究所。
⁵土耳其安卡拉安卡拉大学医学院儿科遗传学系。
⁶巴斯德研究所，法国巴黎，盖内蒂克与生理学研究所。
⁷美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学米勒医学院耳鼻咽喉科人类遗传学系，约翰·胡斯曼人类基因组研究所，约翰·麦克唐纳博士。

PMID： 29112224
预防性维修识别码：项目经理5851821
内政部： 10.1111/cge.13170

摘要

耳聋致病基因的遗传、突变和表型谱具有很大的多样性和多效性。最好的例子是基因组，当基因突变时，可能会导致非综合征性耳聋（NSHL）或最常见的双重感觉障碍，即Usher综合征（USH）。此前有报道称，CIB2基因的变异会导致DFNB48基因座的听力损失和USH1J基因座的失聪。在这项研究中，我们描述了CIB2基因变异导致的常染色体隐性非综合征性耳聋（ARNSHL）多民族队列的表型谱。在我们确定的6个家族中，3个分离的新功能丧失（LOF）变体，2个分离的错义变体（1个新变体）和1个分离的先前报道的具有移码变体的反式致病变体的家族。本报告首次表明CIB2中的双等位基因LOF变体导致ARNSHL而非USH。在精确医学时代，提供正确的诊断（NSHL vs USH）对患者护理至关重要，因为它会影响患者的潜在干预和预防选择。在这里，我们提供了证据，证明CIB2不符合引起USH的基因。

关键词：CIB2；DFNB48；美国H1J；Usher综合征；耳聋；非综合征性听力损失。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：作者声明没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
显示DFNB48基因座单倍型的家系、测听数据、眼底镜图像和变异分离*CIB2公司*。填充符号表示受影响的个体，双线表示血缘关系。红色和粗体表示*CIB2公司*与NSHL分离的突变等位基因。使用纯音测听仪获得250 Hz至8000 Hz频率的空气传导听力图。A：具有六个单倍型标记的L-3156家族系谱。实心红色标记表示病态单倍型，而其他单倍型则为蓝色和灰色。“+”表示野生型等位基因，“-”表示含有3.1kb缺失的突变等位基因。15号染色体参数连锁分析图。B： L-1644家族的系谱、听力图和眼底检查图像。C–F：661、51550、Trio-B和Trio-C家族的谱系。

图2
CIB2转录物、蛋白质和分子模型的示意图。A：与人类四个编码转录本的新的和先前描述的变体比对*CIB2公司*抄本1–4分别对应于参考序列NM_006383.3、NM_001271888.1、NM_0011271889.1和NM_001301224.1。本研究中确定的红色和粗体变体，斜体代表反复出现的c.196C>T（p.Arg66Trp）和c.223G>A（p.Val75Met）变体。B： CIB2有三个EF-hand结构域（灰色），第一个是非钙结合EF-hand，第二个阶梯具有活性钙结合基序。先前报告的USH1J变体（底部）和顶部显示的是之前描述的以及本研究中确定的DFNB48变体。使用RefSeq NP_006374.1编号绘制变异体。C：CIB2蛋白的带呈递。D–E：p.Typ115Cys和p.Val75Met的局部缩放野生型（绿色）和变体（红色）。黄色和灰色小球表示钙离子。

图3
CNV检测和断点映射分析。A：集成基因组查看器（IGV）局部放大了*CIB2公司*L-3156家族先证者和对照样本。映射的读数由灰色水平条表示。没有读数映射到L-3156家族的III.3（顶部面板），而跨越外显子2的读数映射到对照组（底部面板）。B：用长程PCR检测3.1kb缺失。双带表示杂合子。上面的带对应于野生型等位基因（~8.8kb），下面的带代表突变等位基因，约5.7kb）是受影响个体中唯一的带。C：删除的断点Sanger序列比对。

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1. Schultz JM、Bhatti R、Madeo aC、Turriff a、Muskett Ja、Zalewski CK等。复合杂合子中导致非综合征性耳聋DFNB12或Usher综合征USH1D的CDH23突变的等位基因层次。医学遗传学杂志。2011;48(11):767–75.-公共医学
1. Petit C.Usher综合征：从遗传学到发病机制。Annu Rev Genomics Hum Genet【互联网】2001；2(1):271–97. 可从以下位置获得：http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.genom.2.1271.-内政部-公共医学
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[5] Schultz JM、Bhatti R、Madeo aC、Turriff a、Muskett Ja、Zalewski CK等。复合杂合子中导致非综合征性耳聋DFNB12或Usher综合征USH1D的CDH23突变的等位基因层次。医学遗传学杂志。2011;48(11):767–75.-公共医学

[6] Schultz JM、Bhatti R、Madeo aC、Turriff a、Muskett Ja、Zalewski CK等。复合杂合子中导致非综合征性耳聋DFNB12或Usher综合征USH1D的CDH23突变的等位基因层次。医学遗传学杂志。2011;48(11):767–75.-公共医学

[7] Petit C.Usher综合征：从遗传学到发病机制。Annu Rev Genomics Hum Genet【互联网】2001；2(1):271–97. 可从以下位置获得：http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.genom.2.1271.-内政部-公共医学

[8] Petit C.Usher综合征：从遗传学到发病机制。Annu Rev Genomics Hum Genet【互联网】2001；2(1):271–97. 可从以下位置获得：http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.genom.2.1271.-内政部-公共医学

[9] Gentry HR、Singer AU、Betts L、Yang C、Ferrara JD、Sondek J等。CIB1的结构和生物化学特征描述了一个新的EF-hand蛋白家族。生物化学杂志。2005;280(9):8407–15.-公共医学

[10] Gentry HR、Singer AU、Betts L、Yang C、Ferrara JD、Sondek J等。CIB1的结构和生物化学特征描述了一个新的EF-hand蛋白家族。生物化学杂志。2005;280(9):8407–15.-公共医学

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