Necrotic enlargement of cone photoreceptor cells and the release of high-mobility group box-1 in retinitis pigmentosa

doi:10.1038/cddiscovery.2015.58

.2015年11月30日：15058。

doi:10.1038/cddiscovery.2015.58。电子收集2015。

视网膜色素变性患者视锥感光细胞坏死性增大和高迁移率族蛋白B1的释放

附属公司

¹日本福冈九州大学医学研究生院眼科。
²日本福冈九州大学医学研究生院眼科；日本秋田大学医学研究生院眼科。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞眼耳医院视网膜服务眼科。

PMID： 27551484
预防性维修识别码：项目经理4979449
内政部： 10.1038/cd发现.2015.58

视网膜色素变性患者视锥感光细胞坏死性增大和高迁移率族蛋白B1的释放

Y村上春树等。细胞死亡发现. 2015.

.2015年11月30日：15058。

doi:10.1038/cddiscovery.2015.58。电子收集2015。

作者

附属公司

¹日本福冈九州大学医学研究生院眼科。
²日本福冈九州大学医学研究生院眼科；日本秋田大学医学研究生院眼科。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞眼耳医院视网膜服务眼科。

PMID： 27551484
预防性维修识别码：项目经理4979449
内政部： 10.1038/cd发现.2015.58

摘要

视网膜色素变性（RP）是指由视杆细胞和视锥细胞死亡导致的一组遗传性视网膜变性。由有害基因突变引起的杆状细胞死亡已被证明主要通过凋亡发生，而次级锥细胞死亡的机制和特征尚未完全阐明。我们之前的研究表明，rd10小鼠（RP的动物模型）的锥细胞死亡具有坏死特征，部分由受体相互作用蛋白激酶介导。然而，人类RP患者坏死锥细胞死亡的相关性尚不清楚。在本研究中，我们发现rd10小鼠死亡的锥体细胞表现出细胞增大，伴随着细胞肿胀和线粒体断裂等坏死变化。在人眼中，通过自适应光学扫描激光眼底镜对锥体细胞进行实时成像显示，与对照组相比，RP患者的放大锥体细胞百分比显著增加。RP患者的玻璃体中含有明显较高水平的高迁移率族box-1，其在细胞外释放与坏死细胞死亡相关。这些发现表明，视锥细胞的坏死性增大参与了视锥变性的过程，并且坏死可能是预防或延迟RP中视锥介导的中心视觉丧失的新靶点。

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数字

图1
视网膜色素变性小鼠模型中锥体细胞大小的增大。(一)野生型（WT；左面板）和*第10行*带有PNA的P21（中间面板）和P42（右侧面板）小鼠视网膜。下面的面板是花生凝集素（PNA）阳性圆锥细胞的高倍放大。黄线：每个锥细胞内段的宽度。比例尺，50μm（上面板），10μm（下面板）。(b条,**c（c）**)密度的量化(b条)和宽度(**c（c）**)WT小鼠中PNA阳性锥体细胞的数量(n个=6),*第10行*P21小鼠(n个=6），以及*第10行*第42页的小鼠(n个=6). **P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01.

图2
视网膜色素变性小鼠模型中锥体细胞的坏死变化。(一–**（f）**)野生型（WT）锥体感光细胞的典型透射电镜图像；一–**c（c）**,n个=4）和*第10行*老鼠(**e（电子）**–**（f）**,n个＝4）在P42处。WT小鼠的锥体细胞含有线粒体，线粒体具有明确的板层嵴（箭头，一和**c（c）**)和中等电子密度的细胞质(**a–c**). The cone cells in the第10行小鼠出现细胞质肿胀和空泡化，线粒体嵴断裂（箭头，d日). 膨胀的圆锥体内段*第10行*鼠标（星号，**e（电子）**)与质膜破裂有关（箭头，**（f）**)和线粒体破坏（箭头，**（f）**)n，细胞核；箭头，线粒体；箭头，质膜破裂；星号，锥细胞的内段。比例尺，2μ米(一–d日,**（f）**), 5 μ米(**e（电子）**).

图3
人类视网膜色素变性患者的锥体大小分析。(一–小时)代表性自适应光学扫描激光眼底镜（AO-SLO）图像(一,**c（c）**,**e（电子）**,克)和光斑直径分析(b条,d日,**（f）**,小时)对照组患者视网膜中心距中心凹1.0 mm处(一,b条)不同疾病严重程度的视网膜色素变性（RP）患者(**c–h**)RP患者的亮点百分比在3.5-5.0之间下降μm、使用⩾6.0的大斑点百分比增加-μm直径。在一个完整椭球区（EZ）的病例中观察到亮点扩大(d日)以及EZ异常的情况(**（f）**)并且没有EZ(小时)距中央凹1.0毫米的离心率。(我)用⩾6.0量化亮点百分比-μ对照组受试者的直径为m(n个=7）和RP患者(n个=10). 与对照组相比，RP患者的亮斑扩大百分比显著升高（5.3±2.5与0.6±0.6%) **P（P）*=0.0004.

图4
色素性视网膜炎患者玻璃体中高迁移率族蛋白B1水平升高。视网膜前膜（ERM）患者玻璃体中释放的高迁移率族蛋白-1（HMGB1）的蛋白水平；n个=10）和继发于视网膜色素变性的ERM患者(n个=10). **P（P）*=0.0312.

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1. Galluzzi L、Vitale I、Abrams JM、Alnemri ES、Baehrecke EH、Blagosklonny MV等。细胞死亡子程序的分子定义：2012年细胞死亡命名委员会的建议。2012年细胞死亡差异；19: 107–120.-项目管理咨询公司-公共医学
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