Glutamate transporters in the biology of malignant gliomas

doi:10.1007/s00018-013-1521-z

审查

.2014年5月；71(10):1839-54.

doi:10.1007/s00018-013-1521-z。 Epub 2013年11月27日。

谷氨酸转运体在恶性胶质瘤生物学中的作用

斯蒂芬妮·M·罗伯特¹, 哈拉尔德·索尼默

附属公司

PMID： 24281762
PMCID公司： PMC3999209型
内政部： 10.1007/s00018-013-1521-z

审查

谷氨酸转运体在恶性胶质瘤生物学中的作用

斯蒂芬妮·M·罗伯特等。细胞分子生命科学. 2014年5月.

.2014年5月；71(10):1839-54.

doi:10.1007/s00018-013-1521-z。 Epub 2013年11月27日。

作者

斯蒂芬妮·M·罗伯特¹, 哈拉尔德·索尼默

附属

¹阿拉巴马大学伯明翰分校胶质生物学医学中心神经生物学系，CIRC 425，1719 6th Ave S，Bermingham，AL，35294，USA，srobe25@uab.edu。

PMID： 24281762
PMCID公司： PMC3999209型
内政部： 10.1007/s00018-013-1521-z

摘要

恶性胶质瘤是一种无情的肿瘤，临床预后不佳。它们具有许多生物优势，使它们能够在独特的大脑环境中生长和生存。谷氨酸转运体系统x c（-）和兴奋性氨基酸转运体（EAAT）正在成为这些肿瘤生物学和恶性肿瘤的关键参与者。胶质瘤操纵谷氨酸转运体的表达和功能，改变大脑中的谷氨酸稳态，从而支持其自身的生长、侵袭和生存。因此，恶性细胞能够迅速破坏和侵袭周围的正常大脑。最近的发现为胶质瘤生物学中的这些转运蛋白描绘了一幅更大的画面，因此为患者的临床干预提供了机会。这篇综述将详细介绍目前对谷氨酸转运体在恶性胶质瘤生物学中的理解，并强调这些肿瘤的一些独特方面，这些方面使它们具有毁灭性和难以治疗。

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数字

图1
非病理性大脑中的谷氨酸转运体。两个谷氨酸转运体，系统x_c（c）⁻(*SXC公司*)和兴奋性氨基酸转运体(*EAAT公司*)，功能一致，支持正常的大脑功能和谷氨酸(*谷氨酸*)体内平衡。SXC是Na⁺-独立，Cl⁻-依赖性，胱氨酸(*Cys–Cys*)/谷氨酸交换器。SXC提供细胞内半胱氨酸(赛斯)用于合成谷胱甘肽(*谷胱甘肽*). EAAT清除SXC和其他来源释放到细胞外空间的谷氨酸，维持细胞外谷氨酸的动态平衡。EAAT还提供细胞内谷氨酸，与半胱氨酸（来自SXC）和甘氨酸结合(格莱)以形成GSH，GSH是细胞内氧化还原控制和细胞保护的重要分子。EAAT是Na家族⁺-交换质子和钾的依赖性转运蛋白⁺以及谷氨酸的摄入。在非病理性大脑中，SXC和EAAT通过为SXC介导的胱氨酸摄取提供谷氨酸梯度和防止周围大脑中的谷氨酸毒性而相互补充

图2
谷氨酸转运体和受体在非病理性脑和胶质瘤中的表达和功能。一在非病理性大脑中，星形胶质细胞靠近谷氨酸能神经元的突触间隙。谷氨酸盐(*谷氨酸*)突触传递过程中突触前神经元囊泡释放；谷氨酸在突触间隙扩散，结合突触后神经元谷氨酸受体(*NMDAR公司*,*AMPAR公司*,*代谢型谷氨酸受体*)，然后通过兴奋性氨基酸转运蛋白从细胞外空间清除(*EAAT公司*)位于星形胶质细胞上的谷氨酸转运体(*EAAT第1页，第2页*)和神经元(*EAAT 2*). EAAT还平衡通过系统x释放的谷氨酸_c（c）⁻(*SXC公司*)以换取胱氨酸(赛斯 ₂)吸收。b条胶质瘤细胞替代正常脑组织会破坏正常的突触排列，从而改变谷氨酸的稳态。胶质瘤细胞增加了SXC活性，但缺乏EAAT功能，大大增加了瘤周谷氨酸浓度。增加的SXC通过增加胱氨酸摄取使细胞受益，胱氨酸摄取在细胞内还原为半胱氨酸后(赛斯)，用于谷胱甘肽(*谷胱甘肽*)合成。谷胱甘肽是一种细胞内抗氧化剂，在恶性细胞中尤为重要，因为它能中和活性氧物种(*ROS公司*)生产。此外，细胞外谷氨酸升高与胶质瘤谷氨酸受体相互作用(*AMPAR公司*和*代谢型谷氨酸受体*)刺激细胞增殖、迁移和侵袭。随着谷氨酸稳态的丧失，神经元变得容易受到谷氨酸介导的兴奋性毒性和死亡的影响，这是由于神经元谷氨酸受体的过度刺激，导致细胞内钙离子不受控制²⁺升高，异常的神经元信号传导，最终导致兴奋性神经元死亡。此外，我们假设胶质瘤细胞改变瘤周星形胶质细胞EAAT功能，阻止它们像在非病理性脑中一样重建谷氨酸稳态。（图像未按比例绘制）

图3
谷氨酸转运体赋予恶性胶质瘤生物学优势。系统x的上调_c（c）⁻(*SXC公司*)兴奋性氨基酸转运体的丢失(*EAAT公司*)胶质瘤细胞中的谷氨酸转运体改变大脑中谷氨酸的稳态。SXC介导的胱氨酸(赛斯)摄取为谷胱甘肽的合成提供底物(*谷胱甘肽*)，一种促进细胞存活的重要细胞内抗氧化剂。谷氨酸盐(*谷氨酸*)以胱氨酸摄取为交换而释放的谷氨酸增加了细胞外谷氨酸浓度。过量的谷氨酸通过激活胶质瘤细胞上的谷氨酸受体以自分泌/旁分泌的方式促进肿瘤生长和侵袭。同样，谷氨酸过度刺激周围神经元上的谷氨酸受体，导致兴奋性神经元死亡，从而为肿瘤进一步生长创造空间。恶性胶质瘤患者肿瘤生长和神经元兴奋性毒性导致肿瘤相关癫痫发作

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