Nrf2 signaling is impaired in the aging RPE given an oxidative insult

doi:10.1016/j.exer.2013.10.024

审查

.2014年2月：119:111-4。

doi:10.1016/j.exer.2013.10.024。 Epub 2013年11月8日。

氧化损伤导致老化RPE中Nrf2信号受损

米拉·萨奇德娃¹, 马里索尔·卡诺¹, 詹姆斯·T·汉达²

附属公司

PMID： 24216314
预防性维修识别码：项目经理3946784
内政部： 2016年10月10日/j.exer.2013.10.024

审查

氧化损伤导致老化RPE中Nrf2信号受损

米拉·萨奇德娃等。实验眼睛分辨率. 2014年2月.

.2014年2月：119:111-4。

doi:10.1016/j.exer.2013.10.024。 Epub 2013年11月8日。

作者

米拉·萨奇德娃¹, 马里索尔·卡诺¹, 詹姆斯·T·汉达²

附属公司

¹美国约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所。
²美国约翰霍普金斯医学院威尔默眼科研究所电子地址：jthanda@jhmi.edu。

PMID： 24216314
预防性维修识别码：项目经理3946784
内政部： 2016年10月10日/j.exer.2013.10.024

摘要

老年性黄斑变性（AMD）是老年人致盲的主要原因，但目前还没有明确的治疗早期干性疾病的方法。一些证据表明，氧化应激诱导的视网膜色素上皮（RPE）损伤与AMD的发病机制有关，表明老化的RPE可能对外源性应激源诱导的细胞损伤更敏感。转录因子Nrf2在几乎所有细胞类型中都是高度协调的抗氧化反应的主要调节因子。我们比较了年轻（2个月）和老年（15个月）小鼠在非应激和应激（碘酸钠）条件下RPE中的Nrf2信号。在非应激条件下，与年轻小鼠的RPE相比，老化RPE表达的Nrf2靶基因NQO1、GCLM和HO1水平更高，表明与年龄相关的基础氧化应激增加。此外，老年小鼠的RPE显示，碘酸钠诱导氧化应激后，Nrf2保护通路的诱导受损。与年轻小鼠相比，接触碘酸钠的老年小鼠的RPE也显示出较高水平的超氧阴离子和丙二醛，表明对氧化损伤的保护不足。与KeaploxP小鼠相比，使用Nrf2阴性调节物Keap1（Tam-Cre；Keaplox P）的条件性敲除，通过遗传救援在衰老小鼠的RPE中部分恢复了对碘酸钠的Nrf2信号传导诱导。这些数据表明，由于Nrf2信号传导受损，衰老的RPE容易受到氧化损伤，并且Nrf2信号传导是新的药理学或遗传治疗策略的一个有前途的靶点。

关键词：Nrf2；年龄相关性黄斑变性；老化；氧化应激；视网膜色素上皮。

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数字

**图1。年轻和老年小鼠RPE氧化应激的药理诱导**
氧化应激是由NaIO3通过药物诱导的。PBS治疗2月龄小鼠的RPE（A）与给予NaIO3的2月龄小鼠的RPE相似，DHE荧光（红色）是超氧阴离子的标记**（B）**.PBS治疗的15月龄小鼠的RPE（C）显示出与同样接受PBS治疗的年轻对应物相似的DHE染色**（A），**表明在基线时，即在无应激条件下，老龄小鼠RPE中的ROS充分中和。NaIO3对15月龄小鼠RPE的影响**（D）**与年龄匹配的车辆治疗对照组相比，DHE标签有所增加**（C）**或用NaIO3处理2个月大的小鼠**（B）**这表明活性氧中和不足。巴=25微米。视网膜色素上皮；Ch，脉络膜。MDA免疫标记显示，NaIO3可诱导氧化损伤。用PBS处理的2月龄小鼠的RPE没有MDA免疫标记**（E）**而经NaIO3处理的2月龄小鼠的RPE有轻微的MDA染色**（F）**这种标记模式表明，RPE的抗氧化反应可以防止幼鼠在氧化应激刺激后的氧化损伤。经PBS治疗的15月龄小鼠的RPE也几乎没有MDA标记**（G）**而给予NaIO3的15月龄小鼠的RPE（H）显示实验组中MDA标记最强，表明ROS中和不足，导致氧化损伤。2个月的IgG对照**（一）**和15个月**（J）**用NaIO3处理的老老鼠。巴=50微米。视网膜色素上皮；Ch，脉络膜。

**图2。衰老小鼠RPE中基础Nrf2活性增加**
用NaIO3或载体（PBS）处理2个月龄和15个月龄C57Bl6J小鼠，从RPE中分离RNA，用于定量RT-qPCR分析Nrf2靶基因GCLM、HO1和NQO1的表达。**（A）**与年轻人相比，老年RPE中HO1和NQO1的表达分别高出11倍和10倍*p<0.05，每组n=4只小鼠**.（B）**NaIO3诱导幼鼠RPE中GCLM、HO1和NQO1的转录水平分别增加2倍、9倍和10倍。NaIO3治疗未能刺激老年小鼠（15mo）RPE中的Nrf2反应*p<0.05**p<0.005，每组4只小鼠。**（C）**NaIO3诱导年轻小鼠RPE中Nrf2 mRNA增加2.2倍，但未刺激老年小鼠RPE（15mo）中Nrf2mRNA的诱导*p<0.05；n=每组4只小鼠。**（D）**注射三苯氧胺后，2个月龄和15个月龄的Tam-Cre；用PBS或NaIO3处理KeaploxP和KeapLoxP小鼠。通过定量RT-qPCR在Tam-Core中检测到，他莫西芬使Keap1表达降低50%；Keap1loxP小鼠与缺乏三苯氧胺诱导的Cre重组酶转基因的Keap1lixP小鼠进行比较。**（E）**NaIO3处理诱导旧Tam-Core中Nrf2靶基因NQO1水平升高2.5倍；Keap1loxP小鼠与表达Keap1野生型水平的年龄匹配的Keap1loxP小鼠进行比较*p＜0.05，**o＜0.005。n=每组6只小鼠。

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