The minimalist architectures of viroporins and their therapeutic implications

doi:10.1016/j.bbamem.2013.09.004

审查

.2014年4月；1838(4):1058-67.

doi:10.1016/j.bamme.2013.09.004。 Epub 2013年9月18日。

病毒孔蛋白的最小结构及其治疗意义

薄欧阳¹, 詹姆斯·周杰伦²

附属公司

¹中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室，上海200031；中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心，上海200031，中国。
²中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室，上海200031；中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心，上海200031；美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系，邮编02115。电子地址：james_chou@hms.harvard.edu。

PMID： 24055819
预防性维修识别码：项目经理3943691
内政部： 10.1016/j.bbamem.2013.09.004

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病毒孔蛋白的最小结构及其治疗意义

薄欧阳等。生物化学生物物理学报. 2014年4月.

.2014年4月；1838(4):1058-67.

doi:10.1016/j.bbamem.2013.09.004。 Epub 2013年9月18日。

作者

薄欧阳¹, 詹姆斯·周杰伦²

附属公司

¹中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室，上海200031；中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心，上海200031，中国。
²中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室，上海200031；中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所国家蛋白质科学中心，上海200031；美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系，邮编02115。电子地址：james_chou@hms.harvard.edu。

PMID： 24055819
预防性维修识别码：下午3943691
内政部： 10.1016/j.bbamem.2013.09.004

摘要

许多病毒基因组编码微小的完整膜蛋白，这些膜蛋白在膜中形成同源寡聚体通道，并通过膜屏障运输质子、阳离子和其他分子，以帮助病毒进入和成熟的各个步骤。这些病毒蛋白统称为病毒孔蛋白，对病毒的致病性至关重要。在过去的五年里，通过核磁共振（NMR）、X射线晶体学和电子显微镜（EM）获得的结构表明，病毒通道蛋白通常采用最低限度的结构来实现其功能。许多小分子已被确定干扰其通道活性，从而抑制病毒感染，使病毒孔蛋白成为治疗干预的潜在药物靶点。已知的病毒通道蛋白的结构和抑制机制彼此显著不同，但它们之间有一些共同的原理。本文综述了病毒孔蛋白的结构研究及其抗病毒化合物的抑制作用的最新进展。这篇文章是题为：病毒膜蛋白-细胞网络通道的专刊的一部分。

关键词：丙型肝炎；流感；M2；结构；病毒蛋白；第7页。

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数字

图1
流感质子通道的结构和质子传导机制。（A）流感M2通道的许多结构。PDB代码2RLF和2KWX2RLF2KWX表示野生型和V27A突变体的溶液NMR结构，该结构使用残基18–60确定。3C9J和3LBW3C9J3LBW是分别在pH 7.3和pH 6.5下测定的TM结构域（残基22–46）的晶体结构。结构2L0J和2KQT2L0J2KQT分别使用包含残基22-62和残基22-46的蛋白质构建物通过固态核磁共振获得。（B） BM2蛋白的溶液核磁共振结构。PDB代码2KIX和2KJ12KIX2KJ1分别表示TM域（残基1–33）和细胞质域（残基43–103）的结构。（C） M2和BM2通道中衬孔组氨酸和色氨酸侧链的分离视图。图像来自高分辨率晶体结构(3磅)和核磁共振结构(2RLF公司)M2和BM2的NMR结构(2KIX系统). （D）质子传导机制的动画。（1）热能引起的通道呼吸可以暂时扩大N端开口，允许质子通过Val27屏障传递。（2）质子与His37咪唑结合，His37的质子化触发Trp41门的打开。（3） C末端的水分子接受来自质子化His37的质子。（4）极性残基Asp44和Arg45有助于质子退出。

图1
流感质子通道的结构和质子传导机制。（A）流感M2通道的许多结构。PDB代码2RLF和2KWX2RLF2KWX表示野生型和V27A突变体的溶液NMR结构，该结构使用残基18–60确定。3C9J和3LBW3C9J3LBW分别是在pH 7.3和6.5下测定的TM结构域（残基22-46）的晶体结构。结构2L0J和2KQT2L0J2KQT分别使用包含残基22-62和残基22-46的蛋白质构建物通过固态核磁共振获得。（B） BM2蛋白的溶液NMR结构。PDB代码2KIX和2KJ12KIX2KJ1分别表示TM域（残基1–33）和细胞质域（残基43–103）的结构。（C） M2和BM2通道中衬孔组氨酸和色氨酸侧链的分离视图。图像来自高分辨率晶体结构(3磅)和核磁共振结构(2RLF公司)M2和BM2的NMR结构(2KIX系统). （D）质子传导机制的动画。（1）热能引起的通道呼吸可以暂时扩大N端开口，允许质子通过Val27屏障传递。（2）质子与His37咪唑结合，His37的质子化触发Trp41门的打开。（3） C末端的水分子接受来自质子化His37的质子。（4）极性残基Asp44和Arg45有助于质子退出。

图2
p7通道的漏斗结构和孔隙元素。（A） p7六聚体的核磁共振结构。左面板：卡通（圆柱体）表示，说明了通道的漏斗结构。右侧面板：组装的六聚体中H1、H2和H3螺旋段的整体排列，表明i和i+3单体在六聚体内形成对称对。（B） p7通道的孔隙衬里元件。左面板：通道剖视图，显示孔隙衬里残留物，红色残留物被强烈保存。螺旋段旁边的数字表示螺旋所属的单体。右面板：通道N端开口视图，显示由Asn9侧链形成的酰胺环。

图3
M2和p7通道中的金刚烷胺和金刚乙胺结合位点。（A）在DHPC胶束和pH 7.5条件下测定了与AM2–BM2嵌合通道内囊结合的金刚乙胺的精确核磁共振结构。左侧面板：与金刚烷笼相互作用的甲基（绿色）的详细说明。右侧面板：表面表示，用于显示与药物紧密贴合的疏水口袋。四个亚基中的一个因药物可见性而被省略。（B） p7通道的金刚烷胺或金刚烷胺结合位点在DPC胶束中和pH 6.5下通过NMR测定。左侧面板：药物与p7通道的六个等效疏水囊结合。右面板：根据核磁共振NOE限制测定，金刚烷胺停靠在装订袋中的近景。

图4
流感M2和HCV p7通道金刚烷结合位点的比较。（A）包裹金刚烷金刚烷笼的内袋，金刚烷金刚烷笼早先被确定为AM2–BM2嵌合通道。AM2–BM2嵌合通道是研究流感M2通道的良好模型系统；其N端半来自甲流M2蛋白（对金刚烷胺或金刚乙胺抑制敏感），C端半来自乙流M2蛋白质（对金刚烷胺或金刚乙胺不敏感）。去除四聚体复合体的一个亚单位以揭示通道内部。（B）金刚烷胺结合的H2和H3螺旋之间的外围口袋；在p7六聚体的六个等效口袋中，它是一个具有代表性的口袋。

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