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.2013年4月；34(4):243-53.
doi:10.1016/j.tips.2013.01.009。 Epub 2013年2月28日。

信号转导途径对药物性肝损伤的调控：线粒体的关键作用

德里克·韩 1, 莉莉·达拉, 散打赢, 丁昂丹, 李云媛, 萨迪亚·Q·阿巴斯, 张旭柳, 尼尔·卡普维茨
附属公司
审查

信号转导途径对药物性肝损伤的调节：线粒体的关键作用

德里克·韩等。 药物科学趋势. 2013年4月.

摘要

导致肝损伤的药物通常会“应激”线粒体，并激活对决定细胞存活或死亡至关重要的信号转导途径。在大多数情况下，肝细胞通过激活适应性信号通路来适应药物诱导的应激，例如线粒体适应性反应和核因子红细胞2相关因子2（Nrf-2），一种上调抗氧化防御的转录因子。由于适应，药物很少单独引起肝损伤，对乙酰氨基酚（APAP）是显著的例外。药物性肝损伤（DILI）通常涉及其他外部因素，如适应性免疫系统，导致“应激”肝细胞受损，导致特异性DILI，这是肝脏中罕见且不可预测的不良药物反应。药物和外源性损伤导致肝细胞损伤，导致与适应、细胞死亡和修复相关的第二波信号改变。如果应激和损伤达到临界阈值，那么c-Jun N末端激酶（JNK）等死亡信号通路将占主导地位，肝细胞将进入故障保护模式进行自我构建。DILI可以被视为一个涉及死亡信号通路招募的主动过程，该通路介导细胞死亡，而不是由于过度的生化损伤而导致的被动过程。在这篇综述中，我们强调了经常涉及线粒体的信号转导途径在DILI发展中的作用。

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数字

图1
图1。免疫介导和非免疫介导的特异性DILI
许多药物通过适应性免疫系统介导的过程引起特异性DILI，并与某些HLA单倍型有强烈关联，尽管它们没有表现出系统性免疫超敏反应的典型特征(即发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、快速阳性再发）。药物/反应性代谢物可能会刺激肝细胞以刺激适应性免疫系统。过多的反应性代谢物与蛋白质结合（半抗原化），暴露在HLA分子结合区中的肽手蛋白刺激T细胞。肝细胞可能受到损伤并释放出mtDNA等内容物，这些内容物作为危险相关分子模式（DAMP）分子共同激活免疫系统（无菌炎症）[97]。肝细胞中广泛的药物诱导应激可能改变信号通路，使肝细胞对适应性免疫系统敏感。非过敏性DILI被认为是由生物化学损伤介导的，通常涉及线粒体。在观察到DILI的表现之前，药物/反应性代谢产物应激和对肝细胞的损伤可能需要积累（长潜伏期）。DAMP分子也可能在此过程中释放，并激活可能介导损伤的细胞因子。线粒体具有储备呼吸能力，在生物能量能力受损之前，需要显著抑制复合物。因此，药物/反应性代谢物会逐渐损害线粒体，直到达到临界阈值，对线粒体呼吸没有明显影响。非免疫性特异性DILI发生的频率尚不清楚，但仍有可能。
图2
图2。Keap1调节Nrf-2的铰链和闩锁模型
Nrf-2与Keap1结合（通过BTB结构域的结合二聚化），Keap1也与Cu3结合。Cu3泛素化物Nrf-2附着在Keap1上，导致蛋白酶体降解Nrf-2。由于持续的泛素化和降解，与Keap1结合的Nrf-2在肝细胞中的半衰期很短（10-30分钟）。Keap1具有作为氧化还原和电泳传感器的关键硫醇（25个半胱氨酸残基）。根据“铰链和闩锁模型”，当Keap1的硫醇被NAPQI等电泳试剂氧化或共价结合时，Keap1发生构象变化，削弱其与Nrf-2的结合。因此，Nrf-2与Keap1松散结合，不能被Cu3泛素化。由于Keap1仍然由未降解的松散连接Nrf-2占据，新合成的Nrf-2将转移到细胞核，在那里与DNA上的抗氧化反应元件（ARE）启动子结合，该启动子在转录GCL-c（谷氨酸-半胱氨酸连接酶的催化组分）和其他抗氧化蛋白质中起重要作用。该图是根据以前的出版物[14,16]修改的。
图3
图3。APAP诱导肝损伤过程中JNK的激活
答：在基础条件下，大多数激酶（GSK-3β是一个显著的例外）是不活跃的，并且存在于细胞质中。B.APAP肝毒性涉及线粒体的两次打击。线粒体GSH耗竭和NAPQI（线粒体上游打击）的共价结合增强线粒体ROS的产生。在APAP肝毒性期间，ROS导致MAPK激活的两个阶段，早期（0-2小时）和晚期（2-4小时），这涉及不同的起始事件。早期可能涉及GSK-3β激活MLK3，而晚期则由肝脏中的ASK-1介导。然后两者都激活MKK 4/7，这反过来又激活JNK。一旦被激活，JNK就会转移到线粒体并与线粒体外膜上的支架蛋白Sab结合。JNK与Sab结合导致线粒体ROS生成持续增强，这有两个后果：1）MAPK通路的自我放大激活和2）MPT和线粒体功能的崩溃。MAPK=丝裂原活化蛋白激酶；MAPKK=MAP激酶；MAPKKK–MAPK激酶激酶。
图4
图4。特质DILI假说
在特异性DILI期间调节肝细胞损伤的信号通路可能在药物摄入后出现多个波。当肝细胞首次接触药物时，出现第一个信号波。药物/反应性代谢物引起的应激，在许多情况下是由于线粒体的破坏，导致与适应相关的信号转导通路激活，以帮助肝细胞应对持续的药物摄入。对于大多数患者来说，Nrf-2等适应途径的激活有助于肝细胞适应药物，并且不会发生肝损伤。然而，在少数患者中，由于遗传和环境因素，适应途径可能被淹没，和/或持续摄入药物所施加的压力可能导致信号改变，使肝细胞敏感地受到外源性因素（如先天和/或适应性免疫系统）的损伤。根据半抗原模型，半抗原肽被处理并呈现在抗原呈递细胞（APC）的HLA结合槽上，与CD4 T细胞上的T细胞受体相互作用。CD4 T细胞被激活，随后激活表达表面FasL并释放TNFα、穿孔素、颗粒酶和其他细胞毒因子的细胞毒性CD8 T细胞（CTL）。激活的CTL然后靶向并杀死HLA上表达半抗原肽的肝细胞。应激性肝细胞可能会受到损伤，因为药物/反应性代谢物抑制促生存信号通路，如转录因子NF-κB，使肝细胞对免疫系统敏感。如果应激和损伤达到临界阈值，那么包括JNK在内的细胞死亡信号通路将占主导地位，肝细胞将进入自我构建的故障保护模式。活化的JNK以线粒体为靶点，促进MPT和MOMP诱导凋亡或坏死，表现为DILI。
图5
图5。线粒体对药物的适应
应激后，线粒体可能发生的适应包括：1）线粒体未折叠蛋白反应（UPR公吨).与内质网的UPR类似，线粒体中的蛋白质可能会因压力而错误折叠，伴侣蛋白可能对正确的折叠起重要作用。2)有丝分裂增多线粒体吞噬（线粒体自噬）的速率可能会增加，以清除受损或功能失调的线粒体(即线粒体生成增加ROS等）。3)线粒体重塑线粒体的呼吸链可能会发生重构，以增加呼吸能力来应对代谢应激。4)线粒体生物发生线粒体应激和/或损伤可刺激线粒体的生物发生，以取代受损或受损的线粒体，而线粒体受肝脏中包括PGC-1〈和CRTC3在内的各种蛋白质的调节。5)线粒体融合-裂变的变化毒性和代谢应激可引起线粒体融合-分裂率的变化，从而改变线粒体的形态和功能。APAP和其他药物导致线粒体形态多样，包括断裂、增大和/或球体形成。
图6
图6。线粒体Sab在TNFα诱导的细胞凋亡中起关键作用
在肝脏中，与肝细胞结合的TNFα将激活涉及JNK和caspase 8的细胞死亡途径，以及涉及NF-κB激活的生存途径。活化后，NF-κB启动抗氧化蛋白（Mn-SOD，铁蛋白）的转录，这些抗氧化蛋白降低维持JNK所需的ROS水平。TNFα诱导的NF-κB活化和转录解释了JNK活化的暂时性，因此肝细胞通常对TNFα的细胞毒性作用具有抵抗力。当NF-κB被化学抑制或被氧化还原改变抑制时，JNK活性通过一条涉及JNK与线粒体Sab结合的自我放大途径维持，从而增强ROS的生成。JNK还抑制抗凋亡蛋白，如cFlip和mcl-1，并激活促凋亡蛋白，例如bax。JNK持续激活将导致MOMP和肝细胞凋亡。相反，在APAP肝毒性中，JNK持续激活不会诱导细胞凋亡，因为ATP耗竭和氧化还原作用抑制caspase激活，细胞死亡通过坏死进行。
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