Hsp90, an unlikely ally in the war on cancer

doi:10.1111/febs.12147

审查

.2013年3月；280(6):1381-96.

doi:10.1111/febs.12147。 Epub 2013年2月24日。

Hsp90是抗癌战争中不太可能的盟友

杰瑞德·巴洛特¹, 蒂莫西·A·J·海斯特德

附属公司

PMID： 23356585
PMCID公司：项目经理3815692
内政部： 12147年2月10日-111日

审查

Hsp90是抗癌战争中不太可能的盟友

杰瑞德·巴洛特等。 FEBS J公司. 2013年3月.

.2013年3月；280(6):1381-96.

doi:10.1111/2147年2月1日。 Epub 2013年2月24日。

作者

杰瑞德·巴洛特¹, 蒂莫西·A·J·海斯特德

附属

¹美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学药理学和癌症生物学系，邮编27710。

PMID： 23356585
PMCID公司：项目经理3815692
内政部： 12147年2月10日-111日

摘要

表面上的热休克蛋白90（Hsp90）不太可能成为治疗任何疾病的药物靶点，更不用说癌症了。Hsp90高度保守，在所有细胞中普遍表达。有两种主要的亚型α和β由不同的基因编码，它们共同构成细胞蛋白的1%-3%。该蛋白的缺失是胚胎致命的，并且没有公认的多态性表明与任何人类疾病有关联或因果关系。关于癌症，最近两篇备受关注的文章《癌症的标志：下一代》[Hanahan&Weinberg（2011）Cell 144，646-674]和《人类乳腺肿瘤的综合分子肖像》[Koboldt等人（2012）Nature]中都没有蛋白质强调了人们的看法，即它不太可能成为治疗这种疾病的真正目标。然而，迄今为止，有17种不同的Hsp90抑制剂正在临床试验中，用于多种癌症适应症。自从发现天然产物格尔德霉素的抗肿瘤活性以来，该蛋白被美国国家癌症研究所（美国马里兰州贝塞斯达）倡导作为癌症靶点已有20多年。这篇综述旨在探讨为什么Hsp90甚至可以被视为癌症治疗的药物靶点这一难题。我们提出，与大多数化疗药物相比，我们不断增长的Hsp90研究药物库是一个优雅的选择，为某些癌症的长期治疗带来了真正的希望。

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数字

图1
肿瘤细胞和邻近正常细胞之间的Hsp90差异。诱导肿瘤细胞中Hsp90升高。Hsp90在肿瘤细胞中被激活（红色）并定位于细胞表面，而在正常细胞中，Hsp90只存在于胞浆中。

图2
在各种溶血小鼠组织中标记的Hsp90归一化为总蛋白。荧光标记的小分子抑制剂HS-27检测到活性Hsp90，令人惊讶的是，两个异种移植瘤样本没有表现出最高的活性Hsp90/总蛋白比率。

图3
Hsp90选择性亲和介质的定向化学进化。SDS/PAGE银染显示不同侧链修饰对Hsp90恢复和非特异结合蛋白恢复的影响。在与亲和树脂混合之前，在组织提取物中加入1 mM的游离配体（+），证明了对Hsp90的选择性。质谱法用于确定所有结合蛋白。在偶氮-6-PEG树脂结合的蛋白质中，用NaCl/P中的25mM连二亚硫酸钠洗脱_我.聚乙二醇，聚乙二醇。图复制自[47]。

图4
体内SNX-5422的药理学。对BT-474荷瘤裸鼠的影响(n个=10）与载体一起服用或（1）10 mg·kg⁻¹SNX-5422（SNX）口服，每周三次，（2）曲妥珠单抗（TZB）3 mg·kg⁻¹每周静脉注射两次，（3）10mg·kg⁻¹SNX口服，每周三次，TZB 3 mg·kg⁻¹每周静脉注射两次或（4）40mg·kg⁻¹SNX每周三次。所有药物治疗组的给药时间仅为前3周。所有组均随访6个月或直到因肿瘤负担而死亡。图复制自[41]。

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