摘要
大多数关于TCF7L2 SNP变异体在2型糖尿病(T2D)发病机制中的研究集中于编码转录因子TCF4在β细胞中的作用。这里,小鼠遗传学方法表明,从β细胞中去除TCF4不会影响其功能,而控制肝脏中TCF4水平对代谢有主要影响。在Tcf7l2(-/-)小鼠中,出生后肝脏代谢不会立即激增。因此,幼崽死于低血糖。通过结合染色质免疫沉淀和基因表达谱,我们确定了一个TCF4控制的代谢基因程序,该程序在出生后的肝脏中被急性激活。与此相一致的是,成年肝脏特异性Tcf7l2基因敲除小鼠在禁食期间表现出肝葡萄糖生成减少,在高脂肪饮食中表现出葡萄糖稳态改善。此外,肝脏特异性TCF4过度表达会增加肝脏葡萄糖生成。这些观察表明TCF4直接激活代谢基因,抑制Wnt信号可能对代谢疾病有益。
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