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CIB2钙和整合素结合蛋白的改变导致Usher综合征1J型和非综合征性耳聋DFNB48

赛马·里阿祖丁等。 自然基因. 2012年11月.

摘要

感音神经性听力损失具有遗传异质性。在此，我们报告了编码钙和整合素结合蛋白的CIB2突变与非综合征性耳聋（DFNB48）和Usher综合征1J型（USH1J）相关。CIB2的一个突变是巴基斯坦耳聋DFNB48的常见原因；其他CIB2突变导致世界其他地方的耳聋。在小鼠中，CIB2定位于内耳毛细胞的机械感觉静纤毛以及视网膜感光细胞和色素上皮细胞。与钙结合的分子模型预测一致，CIB2显著降低了ATP诱导的异源细胞钙反应，而耳聋DFNB48的突变改变了CIB2对钙反应的影响。此外，在斑马鱼和果蝇中，CIB2对毛细胞和视网膜感光细胞的功能和正常发育至关重要。我们还表明CIB2是脊椎动物Usher相互作用组的一个新成员。

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图1
图1
USH1J/DFNB48家族的家谱。一个USH1J和57个NSHI DFNB48家族中的四个分离CIB2公司（NM_006383）突变等位基因。填充的符号代表受影响的个体，双水平线表示血亲婚姻。PKDF356和PKDF282家族中选定个体的单倍型表示最小的连锁间隔。近端断点（箭头）由PKDF356家族受影响个体VI:3在标记处定义D15SA985型（78.13兆比特）。远端断点（箭头）由未受影响的个体V:5（PKDF282）定义D15SA975型（78.56兆字节）。CIB2突变等位基因[c.272T>c（p.Phe91Ser）、c.297C>G（p.Cys99Trp）和c.297C>G（p.Ile123Thr）]分别与PKDF356、PKDF282、DEM4225和802家族的NSHI表型共分离。PKDF117家族的USH1表型与c.192G>c（p.Glu64Asp）突变共分离CIB2公司当携带者听力正常时，这四种隐性突变与耳聋或聋盲共同分离。
图2
图2
CIB2公司亚型、分子模型和突变的功能效应。(一)人类CIB2公司有六个外显子编码三种亚型。外显子的非编码、EF-hand结构域和其他编码区域分别用灰色、蓝色和黑色方框表示。(b条)使用模板1XO5.PDB的Ca晶体结构的分子模型2+-CIB1(c（c）)使用与αIIβ整合素肽结合的CIB1的NMR结构模板的CIB2模型。(b至c)主干带是彩色编码的蓝色（N端）到红色（C端）和两个Ca2+-离子是蓝色的球体。(d日)钙2+用五种不同的DsRed标记的CIB2构建物转染COS-7细胞的反应。数据标准化为模拟转染的平均反应；显示为平均值±SE。星号表示统计显著性：***，p<0.001；*，p<0.05。四种错义突变均未导致CIB2分布的显著变化（未显示）。p.Cys99Trp阻断了CIB2降低拮抗诱导Ca敏感性的能力2+从细胞中释放，而p.Ile123Thr增强了这种能力。
图3
图3
CIB2在Corti器官和前庭感觉上皮毛细胞中的定位。(一–c（c）)CIB2（绿色）在内毛细胞静纤毛中的定位。通过罗丹明鬼笔肽（红色）观察F-肌动蛋白。(b、 c)显示中的方框区域一放大倍率较高，以红色分隔(b条，罗丹明-球蛋白）和绿色(c（c），CIB2）通道。感兴趣的地区b条和c（c）覆盖第二排静纤毛的尖端，用于测量荧光信号的积分强度（补充表6）。(d日)CIB2（绿色）存在于外毛细胞的静纤毛中。(e、 （f）). 前庭毛细胞立体纤毛中的CIB2（绿色）聚集在肌动蛋白核心周围的斑块中（红色）。大多数CIB2修补程序(（f）（仅绿色通道）。(g、 我)用CIB2-GFP基因枪转染Corti毛细胞器官，显示CIB2主要靶向静纤毛尖端，尤其是较短内层行的尖端(克)和外部(我)毛细胞静纤毛。(h、 j个)转染CIB2-GFP的前庭毛细胞向较短行静纤毛尖端（红色）显示较高浓度的CIB2-GFF（绿色）。所有面板中的比例尺均为5μm，但d日.比例尺输入d日为10μm。
图4
图4
CIB2同源二聚体化并与旋涡蛋白和肌球蛋白VIIa相互作用(一)可能的CIB2相互作用。肌球蛋白VIIa可能直接或通过中间蛋白相互作用。(b条)CIB2同源二聚体。转染CIB2-GFP和tdTomato-CIB2表达结构的HEK293细胞的裂解物与抗GFP抗体共同免疫沉淀。用CIB2和GFP抗体对沉淀进行免疫标记。(c（c）)CIB2和肌球蛋白VIIa相互作用。转染GFP-MyoVIIa和tdTomato-CIB2构建物的HEK293细胞的裂解物与抗GFP抗体共同免疫沉淀。用CIB2和GFP抗体对沉淀进行免疫标记。(d日)CIB2和旋风相互作用。联合转染CIB2-GFP和DsRed-whirlin的HEK293细胞的裂解液与抗GFP抗体共同免疫沉淀。用CIB2和旋涡蛋白抗体对沉淀进行免疫标记。作为阴性对照，我们转染了CIB2-GFP DsRed或tdTomato空载体，未观察到相互作用（补充图10b-c）。在本试验中，CIB2不与和谐蛋白、钙粘附素23、原钙粘附素15-CD1、-CD2和–CD3、Sans、引导蛋白、vlgr1或clarin-1相互作用。
图5
图5
抑制公民2表达导致斑马鱼胚胎发育缺陷。(一-b条)胚胎注射吗啉（MO）公民2有发育缺陷，包括小眼球、卷尾、色素沉着不足和心脏水肿。(c（c）)5天龄变形体的声惊吓反射。占公民2MO注射的幼虫要么对声音刺激没有反应，表明HI，要么在游泳时不能保持直立，表明平衡缺陷，显示为平均值±SE(d）扫描电镜（SEM）显示神经肥大的发束形态正常。(e（电子）)显示中的方框区域d日放大倍率更高。(f-i型)扫描电镜图像显示，I类和II类变形体的神经肥大细胞中的发束外观正常。(g、 我)I类和II类变体中神经肥大的高分辨率成像（（f）和小时)显示了连接不同行的完整发束链接。(j个,k个)III级和IV级侧线完全无神经肥大公民2变体。比例尺：面板为5μMj个，3μM用于d日和（f），2μM用于小时和k个，500 nMe（电子）,克和我. (l–o型)斑马鱼侧线微音器电位的抑制公民2吗啉。(我)在72 hpf条件下，对四类幼虫的FM1–43标记进行比较，结果表明公民2变体。箭头和箭头表示神经肥大细胞。(米)，斑马鱼神经肥大的明亮视野图像公民2吗啉。(n个)未注射野生型鱼类（顶部迹线）、注射对照吗啉酸的鱼类（第二迹线）和注射吗啉酸cib2型吗啉（第三道）。底部轨迹显示2μm峰间（p-p）刺激。(o个)野生型、对照和公民2变体。神经乳突数量：17个，野生型；11、控制；20，CIB2。数据显示为平均值±SE。星号表示统计显著性：p<0.001。
图6
图6
果蝇dCib2缺陷视网膜的生理和形态学变化。(一)显示对5秒白光脉冲的光反应的视网膜电图。dCib2型RNA干扰与对照苍蝇相比，苍蝇的反应幅度减少了30%以上。(b条)振幅降低显著（学生t吨-测试），5秒脉冲的p值为0.02，300ms脉冲的p=0.00005。(c（c）)40Hz系列（系列）光脉冲的示例说明dCib2型RNA干扰苍蝇既无法控制苍蝇，也无法跟随快速的光脉冲序列。在这个频率下，控制飞行的电信号紧跟所有光脉冲，而dCib2型RNA干扰苍蝇跳过大多数脉冲，并且只对少数脉冲表现出非常弱的响应。(d日)响应幅度（单位：dCib2型RNA干扰与对照组相比，苍蝇的反应频率降低到了较低的噪音水平。(e（电子）)与控制苍蝇相比，dCib2型RNA干扰苍蝇在低频（1.7Hz）长时间刺激期间无法保持持续反应。(（f）)平均而言，dCIB2的响应强度RNA干扰在最初的22次刺激脉冲后，苍蝇变得无法与噪音水平区分开来。(克)分析dCib2型RNA干扰当在12hr:12hr光照：黑暗周期（未显示）或完全黑暗条件下升高时，水浸视网膜（顶部两个面板组）或薄塑料部分（底部面板组）显示出与对照组几乎没有差异。然而，当苍蝇在恒定光照下饲养5天时，可以观察到显著的退化，这表明Cib2对防止光诱导的视网膜退化是必要的。
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