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.2012年9月28日；151(1):68-79.
doi:10.1016/j.cell.2012.08.033。

c-Myc是淋巴细胞和胚胎干细胞表达基因的通用放大器

聂祖钦 1, 胡刚庆, 刚伟（Gang Wei）, 崔凯荣, 阿里托·亚马内, Wolfgang Resch公司, 王汝宁, 道格拉斯·R·格林, 利诺·特萨罗洛, 拉斐尔·卡塞拉斯, 赵克吉, 大卫·利文斯
附属公司

c-Myc是淋巴细胞和胚胎干细胞表达基因的通用放大器

聂祖钦等。 单元格. .

摘要

c-Myc HLH-bZIP蛋白通过调节许多靶基因，在细胞、组织或生物体水平参与生理或病理生长、增殖、凋亡、代谢和分化。目前还没有统一Myc行动的原则，部分原因是Myc目标的库存和功能核算不完整。为了观察Myc在一个Myc受到时间和生理调节的系统中的靶向表达和功能，比较了淋巴细胞激活期间和ES细胞中Myc、RNA聚合酶II和染色质修饰的转录组和全基因组分布。从这一定量分析中得出了一个非常简单的规则：Myc不是基因活性的开关指定因子，而是一个非线性表达放大器，普遍作用于活性基因，除了在Myc之前强烈诱导的早期基因。Myc的这种作用规律解释了文献中观察到的绝大多数Myc生物学。

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数字

图1
图1。淋巴细胞激活期间Myc-EGFP的表达（另见图S1）
（A）c-Myc-EGFP敲除物的活化和磷酸化。（i）LPS活化后0、1.5、3.0、4.5和6.0小时B脾细胞提取物和（ii）0、1.5，4、5、8、11、14和18小时ConA活化T脾细胞提取物的免疫印迹分析。（B）（i）LPS激活的c-Myc的流式细胞术分析绿色荧光蛋白/绿色荧光蛋白第0、2、4、5、6和7小时的脾B细胞和（ii）ConA激活的c-Myc绿色荧光蛋白/绿色荧光蛋白第0、1.5、3、4、5、8、11、14、17和20小时的脾脏T细胞。刻度和轴显示在左下角。
图2
图2。Myc根据其输出与所有启动子结合（见图S2）
（A）启动子处的Myc-binding与表达密切相关。根据表达水平将基因分为20个大小相等的箱子。每个箱子显示了启动子和表达水平的Myc-ChIP-Seq标记密度平均值。虚线垂直线将表达基因与沉默或最低表达基因分开。（B）Myc-binding与转录起始位点（TSS）约250 bp内的高表达相关。根据TSS到最近c-Myc结合峰的距离，将Myc靶点分为20个大小相等的箱子。每个箱子显示了基因表达水平（y轴）和距离（x轴）的平均值。（C）小鼠ES细胞启动子处标准化E2F1 ChIP-Seq标记密度的分布。y轴显示x轴中显示的每个标签密度点的高斯核密度。（D）标准化Myc标签密度在B4、T4和T14启动子的分布。
图3
图3。Myc根据装载的RNA聚合酶II的量被招募到启动子中
（A）原始B细胞启动子中异染色质（H3K27me2/3、H3K9me2/3和H4K20me3）和常染色质（组蛋白乙酰化、H2A.Z和H3K4me3）的组蛋白标记的存在（红色）和缺失（绿色）。基因按启动子c-Myc标签密度进行分类。每一行代表一个基因。列是分层聚集的。只显示了1号染色体的基因。（B）在LPS激活期间，无论是否进行10058-F4处理，B4细胞启动子处的标准化c-Myc ChIP-Seq标记密度与B休眠细胞（B0）或B4细胞的启动子处RNA Pol II ChIP-Seq标记密度之间的相关性。根据c-Myc ChIP-Seq标记密度将启动子分为20个大小相等的组，并显示了每个箱子的两种标记密度的平均值。（C）在B细胞LPS激活期间，经或不经10059-F4处理的B4细胞TSS周围的标准化RNA Pol II ChIP-Seq标记密度。（D）用10058-F4处理和不处理B4细胞的RNA Pol II暂停指数散点图（Muse等人，2007）。（E）标准化RNA Pol II ChIP-Seq标记密度（含10058-F4/无10058-F4）在启动子区域（TSS周围+/-2Kbps）和基因体区域（不包括前2Kbps在内）的折叠变化分布。
图4
图4。Myc与基因表达、Pol II负载和开放染色质的关联在小鼠ES细胞中是保守的
（A）启动子处的Myc结合水平与基因表达水平（RNA-Seq）密切相关。根据基因表达水平将基因分为20个大小相等的箱子。每个bin显示的是启动子处Myc ChIP-Seq标记密度（Y轴）和基因表达水平（X轴）的平均值。（B）如果Myc与TSS的约250 bp结合，则与高基因表达相关。数据分析如图2（B）所示。（C）小鼠ES细胞启动子处归一化Myc标签密度的分布。（D）小鼠ES细胞启动子处Pol II标签密度和启动子处c-Myc ChIP-Seq标签密度的相关性。数据分析如图3（B）所示。（E）小鼠ES细胞启动子处异染色质（H3K27me3、H3K9me3和H4K20me3）和常染色质（组蛋白乙酰化H3K4me）的组蛋白标记的存在（红色）和缺失（绿色）。基因根据启动子处的c-Myc标记密度进行排序。热图如图3（A）所示。
图5
图5。Myc更喜欢启动子而不是增强子
（A）休眠B细胞中假定增强子周围Myc-ChIP-Seq标记密度（B4细胞）的分布。增强子被定义为非促性腺激素区域的p300结合位点。（B）p300结合位点（静止B细胞）的Myc占有率（B4细胞）在非促性腺激素区低于启动子区。（C）增强子结合与目标表达相关性较弱。最靠近增强子位点的基因被定义为其靶点。p300结合位点按靶表达水平排序。对于每个组，绘制了增强子附近的平均Myc标记密度（+/-2K bps）与平均目标表达水平的对比图。Myc增强子结合水平与靶基因表达之间的相关性通过皮尔逊系数r进行测量，其中+1表示完全相关，-1表示完全负反相关，0表示不相关。作为阳性对照，将目标基因启动子处的Myc结合水平与各组的表达水平进行绘图。（D） 、（E）和（F）分别与（A）、（B）、（C）相似，只是数据分析是针对小鼠ES细胞进行的。
图6
图6。c-Myc放大B脾细胞中的所有表达基因（见图S7）
（A）和（B）流式细胞术分析0、4、8和11小时LPS激活的B脾细胞中总吖啶橙（AO）染色RNA（A）和c-Myc-EGFP（B）。野生型（黄色）或c-Myc-EGFP小鼠的细胞用（红色）或不用（蓝色）Myc-Max抑制剂10058-F4处理。（C）经和不经10058-F4处理的LPS-activated B4细胞在TSS（+/-2Kbps；40个窗口）附近的c-Myc标记密度热图（针对IgG）。基因根据表达水平被分为100个大小相等的箱子。显示的是每个仓的平均c-Myc标签密度。对静息B细胞中非启动子区预先建立的p300结合位点重复分析，作为增强子的替代物。p300结合位点根据H3k27ac水平（增强子活性估计值，Creyghton等人，2010；Rada-Iglesias等人，2011）分为100个箱子。（D）对从表达阵列数据中随机选择的基因进行Q-RT-PCR分析。细胞培养时加入或不加入10058-F4。两个早期基因，弯管3和免疫球蛋白2R在c-Myc中或之前表达的，对10058-F4不敏感。基因Hsd11b1型,Bex1系列驻留在异染色质中，不活动。（E）10058-F4的异染色质与常染色质特征(交通3ip3)和不敏感基因(Hsd11b1型&Bex1系列).
图7
图7。Myc通过转录改变其成分浓度来控制细胞子网络
左侧--根据网络结构，MYC的全球上调引起细胞子系统输出的线性和非线性变化。通过诱导激活物和阻遏物，根据细胞中预先存在的程序，使用各种反馈、相干和非相干前馈回路。赖特-Myc的多个合作伙伴有潜力加快转录周期的多个阶段，并创造动力学协同效应（Chung和Levens，2005；Herschlag和Johnson，1993）。Myc刺激的暂停释放和启动子重装将根据输出水平放大表达。
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中的注释

  • 一切都是为了所有人。
    Littlewood TD、Kreuzaler P、Evan GI。 Littlewood TD等人。 单元格。2012年9月28日；151(1):11-3. doi:10.1016/j.cell.2012.09.006。 单元格。2012 PMID：23021211
  • 肿瘤发生：Megaphone MYC。
    麦卡锡N。 麦卡锡N。 Nat Rev癌症。2012年11月；12(11):733. doi:10.1038/nrc3384。Epub 2012年10月5日。 Nat Rev癌症。2012 PMID：23037452 没有可用的摘要。

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引用人

  • MYC通过RNA衰变和核苷酸分解代谢在乳腺癌中诱导致癌应激。
    Meena JK、Wang JH、Neill NJ、Keough D、Putluri N、Katsonis P、Koire AM、Lee H、Bowling EA、Tyagi S、Orellana M、Dominguez-Vidaña R、Li H、Eagle K、Danan C、Chung HC、Yang AD、Wu W、Kurley SJ、Ho BM、Zoeller JR、Olson CM、Meerbrey KL、Lichtarge O、Sreekumar a、Dacso CC、Guddat LW、Rejman D、HockováD、Janeba Z、Simon LM、Lin CY、Pill在MC上，威斯布鲁克TF。 Meena JK等人。 癌症发现。2024年9月4日；14(9):1699-1716. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0649。 癌症发现。2024 PMID：39193992 免费PMC文章。
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