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.2012年4月；122(4):1567-73.
doi:10.1172/JCI58789。 Epub 2012年3月12日。

肝窦内皮祖细胞促进大鼠肝再生

王林（Lin Wang） 1, 王向东, 谢冠华, 王磊, 科林·K·希尔, 劳丽·D·德勒
附属公司

肝窦内皮祖细胞促进大鼠肝再生

王林（Lin Wang）等。 临床研究杂志. 2012年4月.

摘要

肝脏的再生能力对于损伤后和慢性疾病期间保护肝脏功能至关重要。肝窦内皮细胞（LSEC）中肝细胞生长因子（HGF）的增加被认为是促进肝脏再生的原因。然而，与内皮祖细胞相比，成熟的LSEC很少表达HGF。因此，我们试图在大鼠体内确定肝损伤是否会导致BM-LSEC祖细胞移植到肝脏，并提供更高水平的HGF，并检查常驻和BM-LESC祖细胞的相对贡献。在肝脏中发现了LSEC标记阳性细胞和祖细胞，在骨髓中发现了LSEC祖细胞。骨髓中的LSEC祖细胞没有促进肝脏中LSEC的正常周转。然而，在部分肝切除术后，BM-LSEC祖细胞增殖和循环动员加倍。在肝脏中，四分之一的LSEC来源于骨髓，骨髓LSEC祖细胞分化为开窗LSEC。当受照射的大鼠接受部分肝切除术时，肝脏再生受到影响，但注入LSEC祖细胞可修复缺陷。进一步分析显示，BM-LSEC祖细胞在部分肝切除术后表达了更多的HGF，并且比常驻LSEC祖细胞更具增殖性。与BM-LSEC祖细胞相比，其生态位内的常驻LSEC祖细胞在部分肝切除术后的恢复中发挥的作用较小，但当损伤后注入时，这些祖细胞在2个月内植入并显著扩张。总之，LSEC祖细胞存在于肝脏和BM中，BM-LSEC祖细胞的招募对正常肝再生是必要的。

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数字

图1
图1。常驻SPC。
通过淘析分离LSEC，CD133+通过免疫磁性分离获得部分，以获得常驻SPC。(A类)CD45染色（FITC；绿色）。(B类)CD31染色（Alexa Fluor 405；蓝色）。(C类)的合并图像A类和B类证明这些CD133+细胞也是CD45+CD31型+.原始放大倍数，×100。(D类)扫描电镜显示，常驻SPC具有LSEC特征的筛板中的开窗结构。比例尺：5μm。
图2
图2。VEGF受体染色。
常驻SPC（CD133+去除常驻SPC的LSEC（耗尽CD133的LSEC的分数+细胞），门脉周围LSEC（CD45明亮的)和小叶中心LSEC（CD45–对LSEC进行VEGF受体1（VEGF-R1）和VEGF-R2染色。第三列显示合并的图像。原始放大倍数，×100。
图3
图3。常驻LRC。
新生儿注射BrdU两个月后，通过淘洗分离LSEC，CD133+通过免疫磁性分离分离该部分以获得常驻SPC和LRC。(A类)常驻SPC和LRC的CD31染色。(B类)常驻SPC和LRC的CD45染色。(C类)BrdU公司+染色表示LRC（白色箭头）。(D类)差分干涉对比（DIC）显示现场的所有细胞。(E类)合并后的图像显示CD133+CD31细胞+CD45型+溴化铀+LRC（白色），由白色箭头指示。原始放大倍数，×100。
图4
图4。PHx后BM-SPC的增殖、动员、植入和分化。
(A类)用PCNA免疫染色法检测PHx后1-4天从假手术大鼠分离的LSEC中PHx后LSEC增殖峰值。n个= 3; ***P（P）与假对照组相比<0.001。(B类)BM SPC的增殖。PCNA的FACS分析+PHx第3天的BM SPC和假对照**P（P）与假手术相比<0.005。(C类)动员。在PHx第3天对外周血（PB）中的BM-SPCs进行计数。n个= 4; *P（P）与假手术对照组相比<0.05。(D类–F类)BM SPC的雕刻。在PHx第3天从进行性别不匹配（雄性到雌性）BM移植和随后的PHx的大鼠中分离出LSEC。通过Y染色体（箭头）的FISH染色鉴定BM衍生的LSEC(D类)假手术控制和(E类)在PHx之后。原始放大倍数，×100。(F类)来自3个单独实验的雕刻数据***P（P）与假手术对照组相比<0.001。(G公司)BM SPC的雕刻。用Lew-Tg（CAG-EGFP）大鼠的骨髓移植野生型大鼠。在PHx第3天分离LSEC，然后用FACS检测GFP，结果显示24.6%±3.1%的LSEC为GFP+因此BM衍生(n个= 3). (H（H）)BM SPC与LSEC的分化。野生型大鼠接受Lew-Tg（CAG-EGFP）大鼠骨髓移植。BM衍生LSEC（GFP+)PHx后2周分离，并通过扫描电镜检查开窗情况。黑色圆圈显示出独特的窗。原始放大倍数，×5000；比例尺：5μm。注意，从骨髓分离的SPC没有开窗（数据未显示）。
图5
图5。BM-SPC在肝脏中的植入。
PHx后第5天，用Lew Tg（CAG-EGFP）ys大鼠的BM移植野生型大鼠的肝脏。(A类)GFP公司+骨髓细胞沿窦壁移植。(B类)CD31染色显示LSEC。(C类)的合并图像A类和B类证明GFP+骨髓细胞移植为LSEC。原始放大倍数，×100。
图6
图6。植入和扩展的持续性。
从GFP中分离出常驻SPC+转基因大鼠和1×106PHx后3天，将常驻SPC注入野生型Lewis大鼠的尾静脉(n个= 3). 两个月后，分离LSEC和常驻SPC，并用FACS检测GFP表达（如x个轴）。(A类)门控区显示53.2%的LSEC为GFP+即BM衍生。(B类)封闭区域显示47.7%的常驻SPC为GFP+即BM衍生。SSC-H，侧面散射高度；FL1-H，荧光强度。
图7
图7。输注SPC可恢复BM抑制大鼠的正常肝再生。
(A类)动画实验设计。(B类)在以下组中对对照大鼠和PHx后5天（第12天）大鼠的肝脏重量进行了检查：未经照射的大鼠（仅PHx）、未经细胞输注的受照射大鼠（未经输注）、通过输注SPC抢救的受照大鼠（“SPC输注”）和通过输注BM细胞抢救的受照射鼠（“BM输液”）(n个= 4). 2.8克的水平线表示三分之二PHx后立即估计的肝脏重量。(C类)PCNA免疫染色检测PHx后第5天肝细胞增殖(n个= 3). ***P（P）与不输注组相比<0.001。
图8
图8。骨髓源性SPCs在肝脏再生中的作用。
在PHx后第3天，从移植了Lew-Tg（CAG-EGFP）大鼠骨髓的野生型大鼠中分离出LSEC。(A类)血红蛋白实时PCR检测GFP中mRNA的表达+（BM衍生）和GFP–LSEC。n个= 3; ***P（P）< 0.001. (B类)通过免疫印迹和(C类)通过密度测定法对对照LSEC（从非手术大鼠分离）和GFP进行定量+和GFP–PHx后第3天分离出LSEC(n个= 3). *P（P）< 0.05, **P（P）与GFP相比<0.01–PHx之后的LSEC。(D类)CD133型+对LSEC组分的细胞进行PCNA免疫染色，并通过FACS对GFP进行分类。n个= 3; ***P（P）<0.0001 PCNA百分比比较+GFP中的细胞+和GFP–分数。
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