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.2012年3月；11(3):241-9.
doi:10.1016/S1474-4422（12）70015-7。 Epub 2012年2月3日。

用bapineuzumab治疗的阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白相关成像异常的回顾性分析

雷萨·斯珀林 1, 斯蒂芬·萨洛维, 大卫·J·布鲁克斯, 多纳泰拉·坦皮埃里, 杰罗姆·巴拉科斯, 尼克·福克斯, 默里·拉斯金德, 马尔万·萨巴赫, 劳伦斯·霍尼格, 安东·波斯坦森, 伊万·利伯堡, H迈克尔·阿里吉, 克里斯汀·莫里斯, 袁璐, Enchi Liu（刘恩奇）, 基思·M·格雷格, H罗伯特·布拉西尔, 吉恩·金尼, 罗纳德·布莱克, 迈克尔·格兰德曼
附属公司

用bapineuzumab治疗的阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白相关成像异常的回顾性分析

雷萨·斯珀林等。 柳叶刀神经病学. 2012年3月.

摘要

背景：据报道，在接受巴匹纽单抗治疗的阿尔茨海默病患者中出现了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），巴匹纽单抗是一种针对淀粉样蛋白β的人源化单克隆抗体。ARIA包括MRI信号异常，提示血管源性水肿和沟液（ARIA-E）以及微出血和含铁血黄素沉积（ARIA-H）。我们的目的是调查在使用bapineuzumab治疗期间ARIA的发生率，并评估相关风险因素。

方法：两名神经放射科医生独立审查了262名参与者的2572次液体衰减反转恢复（FLAIR）MRI扫描，这些参与者参与了巴匹诺单抗的两项二期研究和一项开放性扩展研究。读者对患者的治疗、APOEɛ4基因型、病史和人口统计学进行了屏蔽。如果患者在治疗前的MRI中没有ARIA-E的证据，接受过bapineuzumab治疗，并且在治疗后至少进行了一次MRI扫描，则将其纳入风险分析。我们使用Kaplan-Meier生存分析来检查从bapineuzumab治疗开始发生ARIA-E的分布，并使用比例风险回归模型来评估与ARIA相关的风险因素。

调查结果：210名患者被纳入风险分析。36名患者（17%）在使用bapineuzumab治疗期间发生ARIA-E；其中15例ARIA-E病例（42%）之前未被检测到。其中28名患者（78%）没有报告相关症状。在8名有症状的患者中报告的不良事件包括头痛、精神错乱、神经精神和胃肠道症状。ARIA-H事件发生在17名ARIA-E患者中（47%），而177名无ARIA-E.的患者中有7名（4%）发生了ARIA-H.在我们的研究中检测到ARIA的15名患者中，有13名患者在ARIA-E存在的情况下接受了额外的治疗输注，没有任何相关症状。ARIA-E的发生率随着bapineuzumab剂量的增加而增加（每增加1 mg/kg剂量的危害比[HR]为2·24,95%CI为1·40-3·62；p=0.0008），并且APOE为4等位基因（每等位基因HR为2·55，95%CI 1·57-4·12；p=0.000）。

解释：ARIA由一系列具有不同临床相关性的影像学表现组成，即使继续治疗，一些ARIA-E患者仍无症状。APOEɛ4携带者患ARIA的风险增加、其与高剂量bapineuzumab的相关性以及其与剂量相关的时间进程表明ARIA与血管淀粉样蛋白负荷的改变有关。

基金：Elan Corporation、Janssen Alzheimer Immunotherapy、惠氏制药和辉瑞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

RS曾担任Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC和辉瑞公司的研究研究员和顾问，并因参加研讨会而获得酬金。她还曾担任Bristol-Myers-Squibb、Roche、Elan、Biogen-IDEC、Avid和Bayer的顾问和/或现场调查员。SS曾担任Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC.、Pfizer Inc.和Elan Corporation plc的顾问和研究人员。bapineuzumab的2期和3期研究。DB报告没有利益冲突。DT为Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC公司提供MRI图像审查；他还担任Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC的非临床研究活动顾问。NF已向Elan Corporation，plc提供咨询和/或图像分析服务。，Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC.、辉瑞公司、惠氏制药、阿斯利康、百时美施贵宝、礼来公司、GE Healthcare、Lundbeck A/S和IXICO。MR担任Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC的顾问。MS参与礼来公司、美国科学公司、武田制药公司、Eisai Co.，Ltd.、辉瑞公司和葛兰素史克公司的咨询/顾问工作。并从Wiley and AmeriSciences，LP获得版税。他收到了Celgene Corporation、Ceregene，Inc.、Bayer AG、Baxter International Inc.、Bristol-Myers Squibb、Eli Lilly and Company、Pfizer Inc.、Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC.、Avid Radiopharmatices，Inc.、Genentech，Inc.和Eisai Co.，Ltd.的合同费用/拨款。LH担任研究指导委员会成员，并担任Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC.的顾问，但每年此类咨询活动的收入不到10000美元。AP获得了Baxter International Inc.、Bristol-Myers Squibb、Eisai Co.Ltd.、Elan Corporation，plc的资助/研究支持。，Genentech，Inc./Hoffmann-La Roche Inc.、Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC.、Medivation，Inc.、Pfizer Inc.和Toyama Chemical Co.，Ltd.。他还曾担任Elan Corporation，plc的顾问/参与顾问委员会。，Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC.、Medivation，Inc.、Pfizer Inc.、Transition Therapeutics Inc.和Toyama Chemical Co.，Ltd.。他还是Forest Laboratories，Inc.发言人局的成员。IL是Elan Corporation，plc的股东。RB是辉瑞公司的员工，并从辉瑞公司获得股票和股票期权。MA、KM、YL、EL、KG、RHB和GK是Janssen Alzheimer Immunotherapy Research&Development，LLC的员工。

数字

图1
图1。风险分析主体资格流程图
*在MRI再阅读研究中发现一名患者患有ARIA-E，而接受安慰剂治疗**MRI再阅读研究中发现一名患者患有ARIA-E患有转移性肺癌，不包括在ARIA-E病例中风险因素分析。患者在ARIA-E检测时被审查。ARIA-E，淀粉样蛋白相关成像异常被认为代表实质血管源性水肿和沟液。
图2
图2。4例ARIA的MRI表现
（左上）ARIA-E：多灶实质信号异常涉及白质和灰质，有旋回肿胀迹象（FLAIR序列）（右上）：ARIA-H：右顶叶微出血灶（GRE-T2*序列）。（左下）ARIA-E:Sulcal FLAIR高强度局限于左顶叶表面，无明显实质受累（FLAIR序列）。（右下）ARIA-E：轻微的脑回肿胀伴微弱的脑沟高强度（FLAIR序列）。
图3
图3。根据bapineuzumab剂量（a）、APOEε4等位基因数量（b）和基线时是否存在少量含铁血黄素沉积，绘制ARIA-E的Kaplan-Meier曲线（c）
APOEε4等位基因的剂量和数量增加相关随着时间的推移，ARIA-E风险增加。在附图中ARIA-E风险的增加可以通过根据MRI读数，前两次给药后Kaplan-Meier幸存者的功能在基线检查和第3个月输注后6周对两名受试者进行以最高剂量（2 mg/kg）和APOEε4纯合子处理。不出现少量含铁血黄素沉积的风险明显增加基线。
图3
图3。根据bapineuzumab剂量（a）、APOEε4等位基因数量（b）和基线时是否存在少量含铁血黄素沉积，绘制ARIA-E的Kaplan-Meier曲线（c）
APOEε4等位基因的剂量和数量增加相关随着时间的推移，ARIA-E风险增加。在附图中ARIA-E风险的增加可以通过根据MRI读数，前两次给药后Kaplan-Meier幸存者的功能在基线检查和第3个月输注后6周对两名受试者进行以最高剂量（2 mg/kg）和APOEε4纯合子处理。不出现少量含铁血黄素沉积的风险明显增加基线。
图3
图3。根据bapineuzumab剂量（a）、APOEε4等位基因数量（b）和基线时是否存在少量含铁血黄素沉积，绘制ARIA-E的Kaplan-Meier曲线（c）
APOEε4等位基因的剂量和数量增加相关随着时间的推移，ARIA-E风险增加。在附图中ARIA-E风险的增加可以通过根据MRI读数，前两次给药后Kaplan-Meier幸存者的功能在基线检查和第3个月输注后6周对两名受试者进行以最高剂量（2 mg/kg）和APOEε4纯合子处理。不出现少量含铁血黄素沉积的风险明显增加基线。
图4
图4。服用bapineuzumab（2.0 mg/kg）的APOEε4载体（3，4）
第6周FLAIR序列显示双额叶实质高强度（箭头）（ARIA-E），在第19周解决。另外第19周GRE-T2*序列显示双额叶微出血的发展（箭头）（ARIA-H）在之前的影像学研究中不存在。相应的第19周PIB扫描显示与ARIA-E和ARIA-H公司。
图5
图5。A–D：抗β淀粉样蛋白治疗的ARIA代血管β淀粉样物质清除模型（22）
在图中，大脑血管在AD过程中从正常状态(A类)一个患有AD样血管病变(B类)与血管淀粉样沉积相关，被破坏血管完整性和血管周围通路受损。年龄和APOEε4基因型可能导致这些变化。开始治疗后预测可从脑血管系统中去除β-淀粉样蛋白，例如免疫治疗，当血管出现先前存在的淀粉样血管病变暂时更容易受到当β淀粉样蛋白从血管壁上移除时，血管外渗事件。当液体、蛋白质或红细胞出现时，这些事件在MRI上显示为ARIA渗入周围组织(C类). 可能性和时机这些事件可能部分取决于血管结构的程度完整性先前被β-淀粉样蛋白沉积破坏血管β-淀粉样蛋白清除和局部炎症。动员实质β-淀粉样蛋白到血管周围引流通路受损也可能导致血管β的短暂反常增加抗β-淀粉样蛋白免疫治疗后的淀粉样蛋白。维持血管β-淀粉样蛋白清除与血管结构完整性恢复的风险预计此类外渗事件将减少(D类).该图的部分内容经Weller RO等人许可进行了修改。脑淀粉样β肽血管周引流及其失败脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

  • 非关键歌剧的ARIA？
    Frisoni英国。 Frisoni英国。 柳叶刀神经病学。2012年3月；11(3):207-8. doi:10.1016/S1474-4422（12）70021-2。 柳叶刀神经病学。2012 PMID：22341028 没有可用的摘要。

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