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.2012年2月；44(1):88-106.
doi:10.3109/03602532.2011.602688。 Epub 2012年1月10日。

药物性肝损伤中的氧化应激、线粒体和细胞死亡机制：从对乙酰氨基酚肝毒性中吸取的教训

哈特穆特·贾什克 1, 米切尔·麦吉尔, 阿努普·拉马钱德兰
附属公司
审查

药物性肝损伤中的氧化应激、线粒体和细胞死亡机制：从对乙酰氨基酚肝毒性中吸取的教训

哈特穆特·贾什克等。 药物Metab Rev. 2012年2月.

摘要

肝毒性是药物开发和许多已开发药物使用过程中的一个严重问题。例如，在美国和英国，对乙酰氨基酚过量目前是导致急性肝衰竭的最常见原因。对药物性肝损伤机制的评估表明，线粒体是药物毒性的关键靶点，直接或间接通过反应性代谢物的形成。这些修饰的结果通常是线粒体氧化应激和过氧亚硝酸盐的形成，导致蛋白质和线粒体DNA的结构改变，最终导致线粒体膜通透性转换（MPT）孔的开放。MPT孔的形成导致线粒体膜电位的崩溃和三磷酸腺苷合成的停止。此外，凋亡诱导因子和核酸内切酶G等膜间蛋白的释放及其向细胞核的移位导致核DNA断裂。这些事件一起触发坏死细胞死亡。另外，线粒体释放细胞色素c和其他促凋亡因子可以促进caspase激活和凋亡细胞死亡。药物毒性还可以通过枯否细胞和中性粒细胞形成活性氧物种而诱导炎症反应。如果不进行适当的解毒，这些细胞外生成的氧化剂会扩散到肝细胞中，引发线粒体功能障碍和氧化应激，进而导致MPT和坏死细胞死亡。这篇综述阐述了氧化剂的形成和细胞的防御机制，并应用这些知识更好地理解药物肝毒性的机制，特别是对乙酰氨基酚诱导的肝损伤。

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数字

图1
图1。氧化剂生成和清除的细胞机制
主要由线粒体电子传递链产生的超氧化物既可以与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，也可以通过超氧化物歧化酶转化为过氧化氢。由此形成的过氧化氢可以通过转化为羟基自由基而引发脂质过氧化，或者通过髓过氧化物酶的作用产生次氯酸。过氧化氢的清除可以通过过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶或过氧化物酶的作用进行，过氧化物酶利用硫氧还蛋白起作用。谷胱甘肽通过与谷胱甘苷过氧化物酶或直接清除过亚硝酸盐和次氯酸等物种发挥作用，有助于作为抗氧化剂，而维生素E则阻断自由基连锁反应，导致脂质过氧化。
图2
图2。醋氨酚诱导的线粒体氧化应激及其对细胞信号转导的影响
APAP的代谢导致产生反应性中间体NAPQI，形成蛋白质加合物并诱导线粒体氧化应激。超氧化物的产生增加，特别是线粒体电子传输链及其与一氧化氮的反应，导致过氧亚硝酸盐的产生。超氧化物歧化酶2（SOD2）可以清除超氧化物，并将其转化为过氧化氢，但过亚硝酸根的生成会通过SOD2硝化而干扰这一过程。线粒体氧化应激和过氧化氢也可以通过多种途径激活MAP激酶JNK，导致其磷酸化并转移到线粒体。这会放大线粒体氧化应激，进而激活线粒体通透性转换，线粒体蛋白如凋亡诱导因子（AIF）和核酸内切酶G向细胞核的移位。这会导致DNA断裂，最终导致肿胀坏死。
图3
图3。炎症细胞胞外生成活性氧
虽然Kupffer细胞和中性粒细胞都能在肝细胞附近生成自由基，但生成位置会影响氧化剂生成的效果。库普弗细胞在窦中产生的自由基在到达肝细胞之前需要通过血管空间和Diss空间扩散，因此可以被肝细胞释放的GSH清除。靠近肝细胞的中性粒细胞渗出形成活性氧，导致氧化剂扩散到靶细胞。中性粒细胞或枯否细胞产生的氧化应激导致线粒体功能障碍、线粒体氧化应激，最终导致细胞死亡。
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    1. Agarwal R、Macmillan-Crow LA、Rafferty TM、Saba H、Roberts DW、Fifer EK、James LP、Hinson JA。对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝毒性伴随着线粒体锰超氧化物歧化酶活性的抑制和硝化。药理学实验与治疗杂志。2011;337:110–8.-项目管理咨询公司-公共医学
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    1. Andrade RJ、Agúndez JA、Lucena MI、Martinez C、Cueto R、García-Martín E.药物诱导肝损伤的药物基因组学。当前药物代谢。2009;10:956–70.-公共医学

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