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比较研究
.2011;6（11）：e27291。
doi:10.1371/journal.pone.0027291。 Epub 2011年11月7日。

阿尔茨海默病与非痴呆性高病理对照非老年人：认知成功老化的生物化学比较

谢拉·马鲁夫 1, 伊恩·达格斯（Ian D Daugs）, 泰勒·A·科约翰, 道格拉斯·沃克, 杰西·亨特, 简·C·克鲁茨基, 兰迪·沃尔特杰尔, 杰弗里·凯, 爱德华多·卡斯塔尼奥, 马尔旺N萨巴赫, 托马斯·比奇, 亚历克斯·E·罗赫
附属公司
比较研究

阿尔茨海默病与非痴呆性高病理对照非老年人：认知成功老化的生物化学比较

谢拉·马鲁夫等。 公共科学图书馆一号. 2011.

摘要

淀粉样级联假说为阿尔茨海默病（AD）痴呆和相关神经病理学提供了经济的机制解释。然而，一些非老年人（高病理对照组，HPC）在几十年来承受高淀粉样斑块负荷的同时，仍保持认知完好无损。如果淀粉样蛋白的积累是神经毒性和痴呆症的主要诱因，那么特定的保护机制必须使这些HPC能够避免认知衰退。我们评估了非痴呆（ND）-HPC和AD痴呆年龄匹配队列之间存在的神经病理学和生物化学差异。我们研究中选择的ND-HPC被临床评估为ND，具有高淀粉样斑块负担。ELISA和Western blot分析用于量化一组与APP/aβ/tau代谢相关的蛋白质和其他神经营养和炎症相关分子，这些分子已被发现在神经退行性疾病中发生改变，并且对大脑内稳态和心理健康至关重要。通过ELISA对AD痴呆关键分子，如可溶性或不溶性Aβ40、Aβ42和tau进行定量。有趣的是，与AD组相比，只有Aβ42显示ND-HPC显著增加。未用于病例选择的血管淀粉样蛋白负荷在AD中平均比ND-HPC大近2倍，这表明痴呆队列中存在更高程度的微血管功能障碍和灌注障碍。ND-HPC额叶皮质内神经纤维缠结较少。生化结果包括ND-HPC中血管内皮生长因子、载脂蛋白E和神经保护因子S100B升高，而抗血管生成色素上皮衍生因子水平较低。AD和ND-HPC之间缺乏明确的Aβ相关病理/生化界限，这表明除淀粉样斑块外，其他因素，如神经纤维缠结密度和血管完整性，在认知功能障碍中也起着重要作用。

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数字

图1
图1。Campbell-Switzer技术染色淀粉样斑块。
组织学领域是额叶40µm冠状切片中淀粉样斑块负荷的代表。右上角的数字对应于表1.比例尺=100µm。
图2
图2。Gallyas技术染色的神经原纤维缠结。
组织学领域是额叶和海马40µm冠状切片中神经纤维缠结丰富的代表。右上角的数字对应于表1字母F和H分别代表额叶皮层和海马体。比例尺=100µm。
图3
图3。老年HPC和AD患者额叶中观察到的Aβ40、Aβ42、tau和α-synuclein水平的ELISA散点图。
A-D和G-J灰质包括8例ND-HPC和6例AD。E和F的白质分析也包含8例ND-HPC和6例AD病例。所有值都根据总蛋白质进行了调整。所使用的统计分析是一个未配对的双尾t检验。Aβ=淀粉样蛋白β；GM=灰质；WM=白质；GDFA=90%玻璃蒸馏甲酸；GHCl=5M盐酸胍；HPC=非痴呆高病理对照；AD=阿尔茨海默病。
图4
图4。额叶灰质蛋白的ELISA散点图。
A类)在HEPES缓冲液中均匀化TNF-α；B类)CD200在RIPA缓冲液中均质；C类)突触体素在RIPA缓冲液中均匀化；D类)GFAP在RIPA缓冲液中均质；F类)ApoE在Tris缓冲液中均匀化；G公司)ApoE在RIPA缓冲液中均匀化；H（H）)ApoE在5%SDS缓冲液中均质；我)ApoE在GDFA/GHCl中均匀化。对总蛋白的所有值进行了调整。所使用的统计分析是一个未配对的双尾t检验。TNF-α=肿瘤坏死因子α；GFAP=胶质纤维酸蛋白；载脂蛋白E；GDFA=玻璃蒸馏甲酸；GHCl=盐酸胍；HPC=非痴呆性高病理对照组；AD=阿尔茨海默病。
图5
图5。APP/Aβ代谢相关分子的Western blots。
使用5%SDS均质脑组织，以获得CT9APP、4G8和6E10抗体印迹，而其余印迹使用RIPA缓冲液作为均质介质。每个通道中总共装载40µg总蛋白。使用未配对的双尾t检验进行统计分析。中给出的一级和二级抗体描述和来源表2用密度法估计蛋白质的相对丰度。每个印迹用肌动蛋白重制，作为负荷对照，如每个初级抗体Western印迹的底部所示。蛋白质印迹左边的数字是以kDa为单位的分子量。HPC=非痴呆高病理对照；AD=阿尔茨海默病；exp=暴露。
图6
图6。tau、ApoE、α-synuclein和ApoJ的蛋白质印迹。
ApoE印迹的每条通道中总共加载了20µg总蛋白，而所有其他印迹都包含40µg的总蛋白。使用未配对的双尾t检验进行统计分析。一级和二级抗体的描述和来源见表2用密度法估计蛋白质的相对丰度。每个印迹用肌动蛋白重制，作为负荷对照，如每个初级抗体Western印迹的底部所示。蛋白质印迹左边的数字是以kDa为单位的分子量。HPC=非痴呆高病理对照；AD=阿尔茨海默病；exp=暴露。
图7
图7。VEGF、PEDF、BDNF、TDP-43、突触素和S100B的蛋白印迹。
将40µg总蛋白加载到VEFG、BDNF和TDP-43丙烯酰胺凝胶上。PEDF和突触素印迹分别含有20µg和10µg总蛋白。采用非配对双尾t检验进行统计分析。一级和二级抗体的描述和来源见表2用密度法估计蛋白质的相对丰度。每个印迹用肌动蛋白重制，作为负荷对照，如每个初级抗体Western印迹的底部所示。蛋白质印迹左边的数字是以kDa为单位的分子量。HPC=非痴呆高病理对照；AD=阿尔茨海默病；exp=暴露。
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