Role of Beta-arrestin 2 downstream of dopamine receptors in the Basal Ganglia

doi:10.3389/fnana.2011.00058

.2011年9月6日5:58。

doi:10.3389/fnana.2011.00058。 2011年电子收藏。

基底神经节多巴胺受体下游β-arrestin 2的作用

托马斯·德尔吉迪奇¹, 莫根·莱马松, Jean-Martin Beaulieu女士

附属公司

PMID： 21922001
PMCID公司： PMC3167352型
内政部： 10.3389/fnana.2011.00058

多巴胺受体下游β-抑制蛋白2在基底神经节中的作用

托马斯·德尔吉迪奇等。前神经炎. 2011.

.2011年9月6日5:58。

doi:10.3389/fnana.2011.00058。 2011年电子收藏。

作者

托马斯·德尔吉迪奇¹, 莫根·莱马松, Jean-Martin Beaulieu女士

附属

¹加拿大魁北克省拉瓦尔·罗伯特·吉法德大学医学院精神病学和神经科学系。

PMID： 21922001
PMCID公司： PMC3167352型
内政部： 10.3389/fnana.2011.00058

摘要

多功能支架蛋白β-arrestins（βArr）和G蛋白受体激酶参与几个G蛋白偶联受体（GPCR）的脱敏。然而，抑制素也可以独立于G蛋白参与GPCR信号传导。在这篇综述中，我们重点关注βArr在纹状体多巴胺受体功能调节中的作用。首先，我们提出体内证据支持这些蛋白在多巴胺受体脱敏调节中的作用。其次，我们概述了βArr2在调节D1和D2多巴胺受体下游的细胞外信号调节激酶/MAP激酶和Akt/GSK3信号通路中的作用。此后，我们研究了βArr介导的信号转导在用于治疗精神障碍的多巴胺能药物作用中的可能参与。最后，我们重点研究了由βArr介导的信号调节的不同潜在细胞蛋白，这些蛋白可能有助于调节对多巴胺的行为反应。总的来说，多巴胺受体下游βArr的细胞信号功能的鉴定强调了基底神经节中调节和介导细胞信号的相互交织机制的复杂性。了解这些机制可能有助于更好地理解这些结构在情绪调节中所起的几种作用，并有助于开发具有更好疗效的新型精神活性药物。

关键词：Akt/蛋白激酶B；G蛋白偶联受体；MAP激酶；阻遏素；配体偏倚药理学；多巴胺；糖原合成酶激酶；纹状体。

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数字

图1
**D1和D2受体在纹状体和伏隔核的不同细胞中分离**第一幅图像（左）显示了表达D1受体的直接纹状体神经通路的纹状体细胞（D1R启动子控制下的特异性报告子dtTomato）。第二幅图像（中间）显示了表达D2受体（D2R启动子控制下的特异性报告基因eGFP）的间接纹状体前缘轨迹纹状体细胞。第三张图片（右）显示纹状体细胞中D1和D2受体缺乏共定位（细胞的黄色部分是细胞重叠伪影）。

图2
**多巴胺能脱敏和信号转导的示意图**.（A）刺激后，GPCR/DAR以G蛋白依赖的方式调节不同的第二信使，如腺苷酸环化酶（AC）、环磷酸腺苷（cAMP）、蛋白激酶A（PKA）（步骤1）。信号转导诱导G蛋白受体激酶家族（GRK）和多功能支架蛋白βarrestin的募集，从而诱导受体/蛋白复合物的形成（GPCR/AP2/βarresting/clashrin；step2）。GPCR相关蛋白复合物内化于网格蛋白包被物中，复合物被分解（步骤3）。内部化的GPCR被回收到膜上或被蛋白酶体降解（步骤4）。**（B）**D1和D2受体可以通过不同的G蛋白依赖信号调节多种分子途径。D1受体（D1R）可能调节由βarrestin 2/Erk/Raf/MEK组成的蛋白复合物并诱导Erk活化。D2受体（D2R）调节Akt/βarrestin 2/PP2A蛋白复合物和Akt抑制的Akt下游底物GSK3。

图3
**情绪稳定剂锂破坏由Akt、PP2A和β-抑制素2组成的D2R-相关蛋白复合物**结果是Akt过度激活，GSK3受到抑制，以及相关的Akt/GSK3调节行为。

图4
**影响多巴胺和5-HT神经递质系统的药物对Akt/GSK3信号的调节**在Akt1-和βArr2-KO小鼠以及GSK3β杂合小鼠中发现了单胺类依赖性行为。

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