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.2011:40:119-42.
doi:10.1146/annurev-biophys-042910-155404。

泛素依赖性膜交通的分子机制

詹姆斯·赫利 1, 哈拉尔德·斯坦马克
附属公司

泛素依赖性膜交通的分子机制

詹姆斯·赫利等。 生物物理年鉴. 2011.

摘要

在过去的14年里，泛素化已成为控制蛋白质亚细胞贩运的一个重要机制。泛素化、与含有泛素结合域的分选因子的相互作用以及去泛素化控制着包括酵母羧肽酶S、上皮钠通道ENaC和表皮生长因子受体在内的货物蛋白的行程。近年来，研究了HECT和RING域泛素连接酶、JAMM和USP域去泛素化酶以及参与这些途径的众多泛素结合域的分子结构和机制，并对其进行了描述。

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图1
图1
泛素依赖性分类途径的聚合底物的亚细胞行程。(一)酵母羧肽酶Cps1以跨膜前体形式（pCps1）生物合成，从生物合成途径转运到内体。由Rsp5介导的内体泛素化为ESCRT机制识别提供信号。在纳入MVB的ILV之前，pCps1被Doa4氘化。当MVB与液泡融合时，ILV及其内含物被输送至液泡腔。在这里，ILV膜被脂肪酶降解，而pCps1被特定蛋白酶加工成成熟形式（mCps1）。(b条)钠离子通道ENaC被输送到上皮细胞的顶端质膜，在那里起到钠离子通道的作用+从细胞外空间进入细胞。ENaC在心尖细胞质膜中的驻留由E3泛素连接酶Nedd4-2控制，该酶泛素化ENaC，从而指示其依赖于Epsin的内吞作用从网格蛋白包被的凹坑进入心尖早期内体。UCH-L3或USP2-45的脱泛素作用有利于ENaC通过顶端再循环内体再循环到质膜。仍然泛素化的ENaC分子被ESCRT机制识别，并分类为溶酶体降解的MVB途径。(c（c）)当表皮生长因子（EGF）在质膜上与其受体（EGFR）结合时，这会诱导受体的构象变化，从而促进二聚体化。这触发了酪氨酸磷酸化，除了启动信号级联外，还通过E3泛素连接酶Cbl促进受体泛素化。激活的受体被内吞并传递到早期内体。如果配体在早期内体中解离，泛素化就不再持续，EGFR被DUB AMSH氘化。这促进了对质膜的再循环。如果EGFR仍在内体中被激活，则EGFR仍处于泛素化状态，并被GGA3和ESCRT机器识别。这导致其在DUB USP8去泛素后被分类为ILV。当MVB与溶酶体融合时，受体及其配体被降解。
图2
图2
泛素和选定泛素链的结构。(一)泛素的结构（1UBQ）和主要功能特征。七个Lys残基显示在一个棒状模型中，位于主要疏水斑块中心的三个疏水残基在填充空间的球体中突出显示。(b条)K48键双泛素链（1TBE）的结构。(c（c）)Lys63连接的四泛素链（3HM3）的结构。在(b条)和(c（c）)，参与连接的Lys显示在棒模型中，每个泛素单体的Ile44显示在空间填充球中。近端泛素（与货物直接相连的泛素）为浅橙色，而其他部分为橙色。
图3
图3
Rsp5和Nedd4泛素连接酶家族。(一)Nedd4和Rsp5的域架构。(b条)Nedd4（2NSQ）C2域的结构。钙2+离子及其配体分别显示为salmon颜色的球体和棒状物。(c（c）)Nedd4的第三个WW结构域与EnaC（1I5H）的PPXY基序结合。(d日)Nedd4-2 HECT结构域（3JW0；绿色，催化Cys突出显示在填空球体中）与UbcH5B（品红）~泛素（橙色）加合物的配合物的结构。Ub-UbcH5B键以填充空间的球体突出显示。Ile44和Lys63被高亮显示以定向观看者。
图4
图4
泛素连接酶的Cbl家族。(一)c-Cbl的域体系结构。(b条)EGFR细胞内区域Cbl依赖性泛素化的结构模型。Cbl（绿色）与UbcH7（品红色）和来自ZAP70（1FBV）的pTyr肽（蓝色）的配合物中的TKB和环部分的结构用作与Ube2D1-4和EGFR的Tyr1045区域的配合物的替代物。EGFR（3GT8）的催化域为蓝色。EGFR催化域的Lys残基在填充空间的球体中突出显示，尽管并非所有这些Lys都被直接证明是泛素化的。Cbl RING结构域的结构锌离子显示为盐色球体。（c） Cbl-b UBA结构域（两种绿色）与泛素（两种橙色）（2OOB）的二元复合物。
图5
图5
锌异肽酶AMSH。(一)AMSH的域体系结构。(b条)与Lys63-Ub结合的AMSH-LP催化络合物的结构模型2-改装货物。通过将AMSH-LP（2ZNR）的活性、锌结合、无铀形式的结构叠加在Lys63-Ub的结构上，导出了结构模型2复合物（2ZVN；两个部分有两种深浅的橙色），带有缺乏催化锌离子的失活突变体。为了说明Lys63-Ub近端和远端部分的定位，将货物建模为一个单通道跨膜蛋白，泛素与跨膜结构域紧密结合。锌离子被显示为一个充满了锌的空间填充球体。
图6
图6
Cys异肽酶USP8和Doa4。(一)USP8和Doa4的域体系结构。(b条)USP8（2A9U）N末端结构域的二聚体结构。与MIT序列基序相对应的两个单体的部分被染成红色和洋红色，其余的亚基分别被染成绿色和青色。(c（c）)USP8（2GWF；品红色）的铑结构域与泛素连接酶NRDP1（黄色）的非催化C末端结构域的络合物的结构。(d日)STAM2（1UJ0）的SH3结构域的表面表示，绿色（疏水残基）、蓝色（碱性残基），红色（酸性残基）和白色（不带电的极性残基）。USP8残基699-709显示为按原子类型着色的棒状模型。(e（电子）)USP8的催化结构域为非活性构象（2GF0）。非催化（结构）锌离子是有色鲑鱼。(（f）)HAUSP与Ub-醛共价络合物（1NBF）中的催化域，作为USP8活性形式的模型。Cys-His-Asp催化三联体的残留物显示在填充空间的球体中，并按原子类型着色。
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