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.2011年4月25日；88(17-18):737-45.
doi:10.1016/j.lfs.2011.01.025。 Epub 2011年2月4日。

对乙酰氨基酚肝毒性的当前问题——一个测试天然产品疗效的临床相关模型

哈特穆特·贾什克 1, 米切尔·麦吉尔, C大卫·威廉姆斯, 阿努普·拉马钱德兰
附属公司
审查

对乙酰氨基酚肝毒性的当前问题——一个测试天然产品疗效的临床相关模型

哈特穆特·贾什克等。 生命科学. .

摘要

有必要评估天然产品和其他声称具有肝保护作用的化合物的治疗潜力。对乙酰氨基酚诱导的肝损伤，特别是在小鼠中，是一种有吸引力且广泛应用的模型，因为它既具有临床相关性，又便于实验。然而，过量服用醋氨酚后肝脏损伤的病理生理学是复杂的。这篇综述描述了扑热息痛介导的细胞死亡的多个步骤和信号通路。这种毒性是由一种活性代谢物的形成引起的，它消耗谷胱甘肽并与细胞蛋白质结合，特别是在线粒体中。由此产生的线粒体氧化应激和过氧亚硝酸盐的形成，部分是通过c-jun-N末端激酶激活的扩增，导致线粒体DNA损伤和线粒体通透性转换孔开放。线粒体膜间间隙和溶酶体的核酸内切酶负责核DNA断裂。尽管存在氧化应激，但脂质过氧化并不是一种相关的损伤机制。线粒体功能障碍和核DNA损伤最终导致肿胀坏死细胞死亡，并释放损伤相关的分子模式，触发无菌炎症反应。目前的证据支持这样一种假设，即先天免疫细胞不会导致损伤，但参与细胞碎片的清除和再生。这篇综述讨论了对乙酰氨基酚肝毒性的最新机制，并展示了评估药物作用机制的方法，以及避免陷阱和错误结论所需的设计实验。这篇综述应该有助于研究人员优化使用该模型来测试天然化合物的功效，并获得可靠的机理信息。

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利益冲突声明

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数字

图1
图1。对乙酰氨基酚（APAP）的代谢活化
超过80-90%的APAP给药剂量与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合并排泄。一小部分被细胞色素P450酶代谢，形成活性代谢产物N-乙酰基对苯并喹啉亚胺（NAPQI），可被谷胱甘肽（GSH）结合并解毒。过量APAP后，过量NAPQI形成，导致细胞GSH耗竭，从而NAPQI与细胞蛋白质共价结合，这是毒性的起始步骤。在APAP之前给予的任何治疗干预（天然产物、溶剂）都有可能抑制细胞色素P450酶并有效防止APAP毒性。
图2
图2。大剂量APAP后啮齿动物肝脏谷胱甘肽耗竭动力学
基于Knight等人2001和Saito等人2010b的假设图，。在没有代谢抑制剂的情况下，200–600 mg/kg APAP后，谷胱甘肽（GSH）水平在最初的20–30分钟内迅速下降，导致肝脏GSH消耗约为基线值的90%（实线）。在二甲基亚砜（DMSO）或另一种APAP代谢抑制剂的存在下，NAPQI的形成以及GSH消耗的动力学被延迟（虚线）。延迟时间和抑制程度取决于抑制剂的清除率和APAP的剂量（以及其他考虑因素）。在200–300 mg/kg APAP的剂量下，少量二甲基亚砜可能会充分抑制新陈代谢，只会导致适度的谷胱甘肽消耗，这不足以引发毒性。相反，高剂量（500–600 mg/kg APAP）可能导致延迟消耗（虚线），因此与接受APAP的盐处理小鼠相比，毒性更低。关键的一点是，在两小时内测量GSH水平并不能检测到这种代谢抑制。
图3
图3。APAP肝毒性过程中线粒体氧化应激和过氧亚硝酸盐的形成
APAP的代谢导致反应性代谢物NAPQI的形成，NAPQI与线粒体蛋白质结合并引发线粒体氧化应激。这导致线粒体内形成过氧亚硝酸盐，并激活JNK并将其从胞浆转运至线粒体。JNK的激活触发线粒体氧化应激和过氧亚硝酸盐形成的放大，最终导致线粒体通透性转变的诱导。因此，线粒体细胞色素c、核酸内切酶G和凋亡诱导因子（AIF）等线粒体因子从线粒体膜间隙释放出来。然后内切酶G和AIF转移到细胞核，启动细胞核DNA断裂。
图4
图4。细胞死亡模式
凋亡细胞死亡和肿胀坏死之间细胞形态的根本差异。用700 mg/kg半乳糖胺/100μg/kg内毒素（左组）或300 mg/kg对乙酰氨基酚（右组）处理6小时的动物肝脏苏木精和伊红染色切片。肝细胞凋亡的特征是凋亡小体形成、染色质浓缩和细胞收缩（左图中的箭头）。肿瘤坏死的特征是核破裂、核溶解、细胞肿胀和膜完整性丧失（右图箭头所示）。X400（所有面板）
图5
图5。醋氨酚肝毒性期间的先天性免疫反应
在APAP诱导的肝毒性期间，受损的肝细胞释放包括DAMP在内的细胞内容物。DAMP激活固有免疫细胞，导致炎症反应，包括细胞因子/趋化因子的产生和免疫细胞的募集。这些固有免疫细胞的存在是为了维持宿主对入侵病原体的防御，并清除细胞碎片，从而促进肝脏再生，但在这种模型中，它们并不积极参与损伤过程。缩写：DAMP，损伤相关分子模式；TLR，Toll样受体；HMGB1，高迁移率族box-1蛋白；HSPs：热休克蛋白；巨噬细胞炎性蛋白-2（CXCL2）；单核细胞趋化蛋白-1（CCL2）；IL-6、白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α
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