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.2011年2月；240(2):384-93.
doi:10.1002/dvdy.22549。

趋化因子受体CXCR7调节心脏瓣膜重塑

余桑浩（Sangho Yu） 1, 戴安娜·克劳福德, 筑桥高本, 蒂莫西·W·贝伦斯, 塔瓦
附属公司

趋化因子受体CXCR7在调节心脏瓣膜重塑中的作用

余桑浩（Sangho Yu）等。 Dev Dyn公司. 2011年2月.

摘要

CXCR7（RDC1）是一种G蛋白偶联受体，具有趋化因子受体特有的保守基序，在发育中的心脏内膜和垫间充质细胞中富集，但其功能尚不清楚。Cxcr7种系缺失导致围生儿死亡，外显率完全。突变胚胎因半月瓣增厚而表现出主动脉瓣和肺瓣狭窄，偶尔伴有室间隔缺损。从胚胎第14天开始，突变体的半月瓣间充质细胞增殖增加，但细胞死亡率保持不变。Cxcr7突变体瓣膜磷酸化Smad1/5/8水平增加，表明BMP信号增加，这可能部分解释了瓣膜小叶增厚。随着Tie2-Cre Cxcr7（flox/-）小鼠出现半月瓣狭窄，超增殖表型似乎涉及心内膜细胞及其间充质衍生物中的Cxcr7功能。因此，CXCR7可能通过调节BMP信号参与半月瓣的发育，并可能导致主动脉瓣和肺动脉瓣狭窄。

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数字

图1
图1
的表达式模式抄送7mRNA在发育中的小鼠心脏中的表达。答：整体安装就地用地高辛（DIG）标记进行杂交抄送7E10.5处的核糖探针。抄送7mRNA在前脑、菱脑、体节、神经管和心脏中表达。h、 心脏；nt，神经管；pro，前脑；rh，菱形脑；那么，索米特。B类：章节就地P1小鼠矢状切面杂交图像。抄送7在各种组织中表达，包括大脑、胸腺、心脏、胃和肝脏。肾上腺；Br，大脑；Cb，小脑；H、 心；李，肝脏；卢，肺；M、 肌肉；一、视神经末梢；PU，阴茎尿道；R、 直肠；Sk，皮肤；St，胃；T、 牙齿；Th，胸腺；Vb，椎骨。C–F：整体安装后制作的横截面就地杂交。抄送7在流出道（OFT）和房室管（AVC）区域的心内膜细胞和心内膜垫间充质细胞中表达。它在心肌细胞中的表达比心内膜细胞弱得多。D和F分别是OFT和AVC心内膜垫区的高倍图像。En，心内膜；ECC，心内膜垫；Myo，心肌；A、 中庭；五、 心室。
图2
图2
目标的生成抄送7-使鼠标无效。答：野生型的示意图抄送7基因座、目标等位基因和缺失基因座。阴影区域代表外显子2（外显子二，顶部）；包含外显子2和外显子2中上下游约100bp的克隆片段；5′同源臂，从Ex2（5′臂，中下部）上游的DNA中克隆；和3′同源臂，从Ex2（3′臂，中下部）下游的DNA中克隆。黑色三角形表示LoxP公司地点；箭头表示用于基因分型的引物位点。E、 EcoRV；neo，新霉素耐药基因盒。B类：ES细胞克隆的Southern blot分析显示非靶向（+/+）和靶向(+/弗洛克斯)克隆。用EcoRV（E）消化的9.4-kb野生型和7.1-kb靶向等位基因片段用上游探针鉴定，如A所示。抄送：对E16.5野生型（+/+）胚胎或杂合型（+/-）或纯合型（−/-）胚胎的基因组DNA进行PCR分析，以检测Cre介导的靶位点缺失。3.9 kb野生型和1.9 kb缺失产物来自外显子2以外的一组引物，如a所示。医生：来自抄送7+/−×抄送7+/−在断奶和E16.5时杂交。电子邮箱：八只E18.5小鼠中的六只来自一只(抄送7+/−×抄送7+/−)剖腹产后不到1小时拍摄的一窝婴儿。显示了每只小鼠的标识符和基因型。F、 德国：E18.5野生型和抄送7−/−红心。在一些抄送7−/−心脏（22%），主动脉错位并向右侧移位（箭头）。主动脉；PA，肺动脉；ra，右心房；la，左心房；右心室。
图3
图3
抄送7−/−胚胎的半月瓣增大，偶尔出现室间隔缺损或主动脉压低。A–J：E18.5胚胎的H&E染色切片。抄送7−/−胚胎有厚的肺动脉瓣（PV）和主动脉瓣（AoV），但三尖瓣和二尖瓣正常。33%（n=9）的病例观察到VSD（I中箭头所示）。横切面如A、C、F和H所示。冠状切面如B、D、E、G、I和J.Ao主动脉所示；PV，肺动脉瓣；右心室；左心室；LA，左心房；RA，右心房；MV，二尖瓣；电视，三尖瓣。K–R（K–R）：野生型和抄送7−/−处于不同发育阶段的胚胎。OFT心内膜垫或半月瓣的大小和细胞数在野生型和抄送7−/−胚胎发育到E14。在E15.5左右，当半月瓣经历重塑过程并在野生型心脏中形成薄叶时，半月瓣的大小差异变得明显，但在抄送7−/−红心。
图4
图4
心脏半月瓣间充质细胞增殖增加抄送7突变体。A、 B类：有丝分裂细胞在不同胚胎期用pH3抗体（红色）染色。细胞核用DAPI（蓝色）复染。There were more proliferating cells in semilunar valves in抄送7−/−E14以后的胚胎。E15.5中显示了具有代表性的部分。抄送：pH3免疫染色的定量分析（pH3阳性细胞/总瓣膜细胞x 100）表明抄送7−/−E14时瓣膜增加了约2倍，E15.5时增加了约3.5倍*P<0.01。
图5
图5
内皮特异性缺失抄送7导致心脏半月瓣狭窄和继发性肥大。答：6个月大的野生型或Tie2-Cre；抄送7弗洛克斯/−老鼠。内皮特异性缺失抄送7导致明显肥大。B类：野生型和Tie2-Cre；抄送7弗洛克斯/−老鼠。变异心脏的心室壁比野生型心脏厚，但心室腔大小相似。抄送：超声心动图测量的左心室后壁（LVPW）厚度为Tie2-Cre；抄送7弗洛克斯/−心脏比野生型心脏（每组3个，*P<0.05）。6个月大的野生型或Tie2-Cre；抄送7弗洛克斯/−小鼠用苏木精-伊红染色。Tie2 Cre公司；抄送7弗洛克斯/−小鼠主动脉瓣（AoV）狭窄与抄送7−/−但肺动脉瓣（PV）表型较轻。H、 我：野生型和Tie2-Cre；抄送7弗洛克斯/−心脏切片用苏木精-伊红染色。突变心脏的心肌结构紊乱，心肌细胞密度不高。J、 克：Masson’s三色染色显示Tie2-Cre；抄送7弗洛克斯/−心脏比野生型心脏好。
图6
图6
CXCR7缺乏增强半月瓣BMP信号。A–D：抗磷酸-Smad1/5/8（pSmad1/5/8）抗体（棕色）的免疫组织化学显示，BMP信号在抄送7−/−半月瓣。用苏木精对细胞核进行复染。电子邮箱：pSmad1/5/8免疫染色定量显示BMP信号在心脏瓣膜发育过程中增加抄送7−/−老鼠*P＜0.05。
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