RGS14 is a natural suppressor of both synaptic plasticity in CA2 neurons and hippocampal-based learning and memory

doi:10.1073/pnas.1005362107

.2010年9月28日；107(39):16994-8.

doi:10.1073/pnas.1005362107。 Epub 2010年9月13日。

RGS14是CA2神经元突触可塑性和海马学习记忆的天然抑制剂

莎拉·艾默生·李¹, 斯蒂芬·B·西蒙斯, 斯科特·埃尔特, 赵美兰, 杰森·施罗德, 克里斯托弗·佩尔拉诺, D帕特里克·考恩, 苏尼拉·拉米内尼, 辛迪·K·耶茨, 岳峰, 尤兰·史密斯, J大卫·斯韦特, 大卫·温森克, 凯里·莱斯勒, 塞雷娜·杜德克, 约翰·赫普勒

附属公司

PMID： 20837545
预防性维修识别码：项目经理2947872
内政部： 10.1073/pnas.1005362107

RGS14是CA2神经元突触可塑性和海马学习记忆的天然抑制剂

莎拉·艾默生·李等。美国国家科学院程序. 2010.

.2010年9月28日；107(39):16994-8.

doi:10.1073/pnas.1005362107。 Epub 2010年9月13日。

作者

附属

¹美国佐治亚州亚特兰大市埃默里大学医学院药理学系，邮编30322。

PMID： 20837545
预防性维修识别码：项目经理2947872
内政部： 10.1073/pnas.1005362107

摘要

学习和记忆与海马齿状回（DG）-CA3-CA1三突触回路中神经元之间突触联系（即突触可塑性）的加强密切相关。这个电路中明显缺失的是CA2区，这是一个很难理解的海马区。CA2神经元上的Schaffer侧支突触与其他海马神经元上的区别在于，它们表现出令人困惑的缺乏突触长期增强（LTP）。在这里，我们证明了信号蛋白RGS14在CA2锥体神经元中高度富集，并在抑制这些突触的突触可塑性和基于海马的学习和记忆中发挥作用。RGS14是一种整合G蛋白和H-Ras/ERK/MAP激酶信号通路的支架蛋白，因此可以很好地抑制CA2神经元的可塑性。支持这一观点的是，RGS14基因外显子2-7的缺失产生了缺乏RGS14（RGS14-KO）的小鼠，现在在CA2神经元的谷氨酸能突触上表达了强大的LTP，而对CA1神经元的突触可塑性没有影响。用特定MEK抑制剂治疗RGS14缺失的CA2神经元可阻断该LTP，表明ERK/MAP激酶信号通路在该过程中发挥作用。在行为测试中，RGS14-KO小鼠与野生型同窝小鼠相比，在空间学习和物体识别记忆方面表现出显著增强，但在非海马依赖性行为测试中表现无差异。这些结果表明，RGS14是连接CA2锥体神经元突触可塑性与海马学习记忆的信号通路的关键调节器，但与典型的DG-CA3-CA1电路不同。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
RGS14在海马CA2神经元中富集。(一和B类)用抗RGS14单克隆抗体染色（棕色，用特异性抗RGS14单克隆抗体DAB染色）并用苏木精（蓝色）复染的固定石蜡包埋小鼠脑切片。(C类)用纯化的重组RGS14蛋白预吸附抗体，消除RGS14染色。（比例尺，400μm）(D类)RGS14在CA2神经元中的表达(E类)在CA1神经元的离散子集中，以及(F类)在灰筋膜（FC）内的神经元中。(*G公司*–我)RGS14-免疫活性的电子显微照片（红色箭头）。(*G公司*)树枝状轴（de）(*H（H）*)脊柱（sp）颈部，以及(我)位于小鼠海马CA2层的棘头区。（比例尺，0.2μm）用RGS14抗体进行DAB染色。其他公认的结构是线粒体（mit）。

**图2。**
RGS14的缺失允许在高频刺激后CA2神经元中诱导新生LTP，该高频刺激被特定MEK抑制剂阻断。(*A上部*)PCR基因分型。多重PCR显示野生型（WT）基因组DNA的单一大条带，杂合RGS14（+/-）基因组DNA有两条带，敲除RGS14的RGS14-KO基因组DNA有一条低条带，表明RGS14基因缺失和lacZ/neo盒插入。(*A下部*)RGS14 mRNA的RT-PCR分析。RGS14-KO中使用的任何RT-PCR引物均未发现mRNA产物。(B类)使用特异性抗RGS14单克隆抗体对RGS14蛋白进行蛋白质免疫印迹。泳道1，WT RGS14（+/+）脑裂解物；通道2，RGS14-KO脑裂解物。(C类)为了诱导LTP，刺激CA2神经元（2×1s，100Hz，20-s间隔），并测量兴奋性突触后电流（EPSCs）的WT(n个=5只小鼠，22个神经元）和RGS14-KO(n个=6只小鼠，24个神经元）。绘制的是平均值±SEM(D类)为了通过MEK抑制剂治疗抑制CA2神经元中的LTP，对RGS14-KO小鼠的单个CA2神经元进行了如下实验C类但镀液中含有500 nM U0126(n个=7，带U0126和n个=9，无）。绘制的是平均值±SEM(E类)为了在CA1中诱导LTP，刺激WT和RGS14-KO小鼠的海马脑片（2×1s，100Hz，20-s间隔），每15s监测一次突触后神经传递，持续180min；重量(n个=10），RGS14-KO(n个= 8). (F类)为了通过MEK抑制剂治疗抑制CA1神经元中的LTP，对RGS14-KO小鼠的单个CA1神经元进行了如下实验C类但镀液中含有500 nM U0126(n个=7，带U0126和n个=4，无）。绘制的是平均值±SEM。

**图3。**
RGS14的丢失增强了基于海马的空间学习和物体工作记忆。(一和B类)新型物体识别任务：(一)花费在探索和(B类)训练期间5分钟内两个物体总接触的百分比，以及训练后4小时和24小时物体记忆的百分比（成对t吨测试**P（P）*< 0.01;n个=34，重量；n个=20，RGS14-KO）。(C类)Morris水迷宫任务：WT和RGS14-KO小鼠在超过5天的采集试验中到达隐藏平台的延迟（双因素，重复测量方差分析**P（P）*< 0.01). (D类)第6天对WT和RGS14-KO小鼠的探针试验；拆除逃生平台后在每个象限内花费的时间。(E类)采集训练5天以上的平均游泳速度(C类–E类:n个=17，重量；n个=16，RGS14-KO）。

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