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.2010年6月23日；30(25):8602-12.
doi:10.1523/JNEUROSCI.0633-10.2010。

苯巴比妥和NKCC1抑制剂布美他尼对匹罗卡品颞叶癫痫模型的疾病改善作用

克劳迪娅·布兰特 1, 玛亚·诺扎泽, 尼娜·海切特, 玛塔·拉特卡, 沃尔夫冈·洛舍尔
附属公司

苯巴比妥和NKCC1抑制剂布美他尼对匹罗卡品颞叶癫痫模型的疾病改善作用

克劳迪娅·布兰特等。 神经科学. .

摘要

越来越多的证据表明，神经元氯稳态的变化可能参与了脑损伤诱导癫痫发生的机制。各种脑损伤，包括癫痫持续状态（SE），导致氯化阳离子共转运体KCC2和NKCC1的表达改变，导致细胞内氯离子积聚，并重新出现对GABA（A）受体激活的未成熟去极化突触反应，这可能是癫痫发生背后的神经元超兴奋性的关键因素。在本研究中，评估了毛果芸香碱诱导的SE后长期服用选择性NKCC1抑制剂布美他尼是否会改变成年雌性大鼠癫痫的发展。使用抗癫痫药物苯巴比妥单独或联合用药进行比较。布美他尼在大鼠体内的药代动力学研究表明，布美他奈在大鼠脑内的清除速度极快，脑渗透性较低，根据不同的给药方案进行全身给药，包括持续静脉滴注。免疫组织化学显示，SE后不久，神经元NKCC1表达显著上调。SE后苯巴比妥预防性治疗可减少大鼠自发发作的数量，降低发作频率，表明其具有疾病修复作用。布美他尼对自发发作的发展没有任何显著影响，也没有增强苯巴比妥的作用。然而，两种药物的联合治疗抵消了SE的一些行为后果，而单药治疗没有观察到这种结果。这些数据并不表明布美他尼可以预防SE后癫痫，但该药物的疾病改善作用值得进一步研究，需要更多的布美他奈亲脂性前药。

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数字

图1。
图1。
本研究中使用的实验方案示意图。关于所示的时间窗口，应注意的是，仅对部分动物进行了神经元损伤的组织学分析。
图2。
图2。
对照大鼠海马NKCC1免疫染色切片(一,B类,E类)和大鼠24小时(C类,F类)和4天(D类)毛果芸香碱诱导SE后A–D来自下托，而切片如E类和F类来自齿状回。中的控制部分一未显示任何NKCC1免疫染色神经元，这在该区域的大多数（6/9）对照中可见。少数染色强烈的细胞一可能是胶质细胞。中的控制部分B类显示染色较弱的神经元和染色更强烈的（可能是胶质细胞）细胞。SE后，基底膜中有许多细胞(C类,D类)表现出强烈的NKCC1免疫染色，包括两个神经元（参见D类放大倍数更高）和胶质细胞（参见D类). 齿状颗粒细胞层的NKCC1免疫染色也显著增强(F类)但不是门。在SE后24 h和4 d，NKCC1染色增强无明显差异，因此将两个时间点的数据汇总在一起进行半定量评估，如G公司（NKCC1标签的强度）和H（H）（NKCC1染色神经元的数量）。数据如所示G公司和H（H）是9个对照组和8只SE大鼠的平均值±SEM。通过双向方差分析对数据进行分析表明，平均值之间存在显著差异(第页< 0.001). 星号表示对照组和SE大鼠之间的显著差异(第页< 0.05). 比例尺输入E类表示50μm（用于A–F)，而下插图中的比例尺D类表示两个插件为10μm。
图3。
图3。
布美他尼在雌性Sprague-Dawley大鼠的血浆药代动力学和脑渗透性。一显示了四只大鼠腹腔注射15 mg/kg的单剂量布美他尼后的平均（±SEM）血浆浓度。假设为一个阶段指数衰减，用GraphPad Prism软件计算最佳拟合值，得出消除常数为0.06694 min−1消除半衰期为10.36分钟。B类显示了腹腔注射15 mg/kg后30分钟和60分钟血浆和梨状皮质以及脑血浆比中布美他尼的平均水平。数据是每个时间点两只大鼠的平均值。
图4。
图4。
SE后8~9周通过连续视频/脑电图监测记录SRS。SE后2周用生理盐水治疗的组（第1组）的组大小为16，SE后2星期用苯巴比妥治疗的组为8（第2组），SE后两周用苯巴比妥钠和小剂量布美他尼治疗的组是8（第3组），SE后2周服用苯巴比妥和大剂量布美他尼组10例（第4组），SE后5d服用苯巴比妥钠和布美他奈组15例（第5组），SE后5d连续服用布美他奈德组16例（第6组）。一图中显示了癫痫发病率，即在连续视频/脑电图监测的1周内，每组出现自发癫痫的大鼠百分比。B类说明了自发发作的频率，C类癫痫发作严重程度，以及D类癫痫发作持续时间。中的数据C类和D类显示为平均值±SEM，而个体值和中位发作频率显示为B类.中的数据分析一Fisher精确测试表明，第2组和第3组与第1组有显著差异(第页分别=0.0139和0.0366；星号表示），而第页第4组为0.0581，因此未能达到统计学显著性。中的数据分析B–D类ANOVA显示，癫痫发作频率数据的平均值之间存在显著差异B类(第页= 0.02615).后hoc分析表明，第2、3和5组与第1组有显著差异(第页< 0.05; 用星号表示）。对于第6组，第页为0.05505。
图5。
图5。
癫痫大鼠（1-6组）与非癫痫对照组（0组；n个= 9). 组1-6的组大小见图4图例。所有数据显示为平均值±SEM。一图中显示了老鼠在开阔地的厌恶内环中度过的时间。B类图中显示了老鼠在开阔地外环上度过的时间。C类图中显示了老鼠在高架迷宫中厌恶性张开双臂的时间。D类说明了在拾取测试中癫痫大鼠的行为超兴奋性。ANOVA数据分析表明一(第页= 0.0172),B类(第页= 0.0063),C类(第页=0.0360），以及D类(第页=0.0007）。与对照组（第0组）的显著差异用星号表示(第页<0.05），与SE加生理盐水组（第1组）按圈进行显著性差异(第页< 0.05).
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