Toll-like receptor-2 deficiency enhances non-alcoholic steatohepatitis

doi:10.1186/1471-230X-10-52

.2010年5月28日10时52分。

doi:10.1186/1471-230X-10-52。

Toll样受体-2缺乏增加非酒精性脂肪性肝炎

香塔尔·里维拉¹, 拉陶沙·加斯金, 莫妮克·奥尔曼, 贾鹏, 克里斯汀·布雷迪, 帕特里克·阿德博耶加, 凯文·普鲁特

附属公司

PMID： 20509914
预防性维修识别码：项目经理2891617
内政部： 10.1186/1471-230X-10-52

Toll样受体-2缺乏增加非酒精性脂肪性肝炎

香塔尔·里维拉等。 BMC胃肠. 2010.

.2010年5月28日10时52分。

doi:10.1186/1471-230X-10-52。

作者

香塔尔·里维拉¹, 拉陶沙·加斯金, 莫妮克·奥尔曼, 贾鹏, 克里斯汀·布雷迪, 帕特里克·阿德博耶加, 凯文·普鲁特

附属

¹路易斯安那州立大学健康科学中心分子和细胞生理学系，美国洛杉矶什里夫波特。crive1@lsuhsc.edu

PMID： 20509914
预防性维修识别码：项目经理2891617
内政部： 10.1186/1471-230X-10-52

摘要

背景：以前我们曾报道过，缺乏toll-like receptor 4（TLR-4）信号的小鼠可免受饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的影响。类收费受体家族的另一成员TLR-2已被证明通过摄取二酰化脂蛋白在脂质转运中发挥作用。然而，TLR-2在NASH中的作用尚未阐明。本研究的目的是检测膳食脂肪质量和TLR-2对NASH发病机制的影响。

方法：雄性Db、C57BL/6和TLR-2（-/-）小鼠通过喂食蛋氨酸和胆碱（MCDD）缺乏的L-氨基酸定义的饮食诱发脂肪性肝炎。以补充蛋氨酸和胆碱的基础饮食（对照饮食；CD）喂养的小鼠作为对照。为了确定脂肪质量的作用，MCDD富含多不饱和玉米油（PUFA）或主要由饱和脂肪（SAFA）组成的椰子油；每种脂肪的总量为112.9g/kg。喂食CD或MCDD 8周后，在组织切片上评估肝脏脂肪变性、炎症和坏死。从冷冻肝脏样本中提取总RNA，并通过实时PCR分析TNFalpha、胶原蛋白α1、IL-10、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-gamma）、TLR-4和CD14的mRNA表达。western blot分析TLR-2蛋白水平。

结果：在PUFA-fed Db小鼠中观察到全小叶大血管脂肪变性和弥漫性白细胞浸润。组织学评分显示，所有小鼠品系中SAFA-fed小鼠的脂肪变性、炎症和坏死显著减少。然而，与野生型小鼠相比，TLR-2（-/-）小鼠的肝细胞损伤明显更严重。与组织学结果一致，TLR-2（-/-）小鼠TNFalpha的mRNA表达增加了约3倍；与野生型相比，该菌株的PPAR-gamma表达减弱。基质蛋白胶原αI在TLR-2（-/-）小鼠中的表达也显著升高，表明存在促成纤维状态。由于饮食脂肪或TLR-2缺乏而对脂肪性肝炎的敏感性与TLR-4和共受体CD-14的表达变化显著相关。

结论：我们的研究结果表明，膳食饱和脂肪对MCDD诱导的脂肪性肝炎具有保护作用，而TLR-2缺乏加剧了NASH。膳食脂肪和TLR-2反应的机制可能涉及通过TLR-4途径改变信号。

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数字

图1
**肝脏组织病理学**.（A）。在喂食控制饮食（CD）、玉米油饮食（PUFA）或椰子油饮食（SAFA）8周后，从Db小鼠获得典型的肝脏H&E染色显微照片。PV=门静脉；CV=中央静脉。**（B）**组织学评分总结。以下评分系统用于每个参数。1=轻度；2=中等；3=严重。原始放大倍数=20倍。数据采用Student t检验进行分析；^一与PUFA相比，p<0.05。

图2
**肝脏TNF-α和胶原mRNA水平**通过实时PCR分析TNF-α和胶原α1 mRNA的表达，并使用比较C_T型方法。数据以每组4个观察结果的平均值±SEM表示。使用单向方差分析进行统计比较。^一与喂食CD的小鼠相比，p<0.05；^b条与喂食PUFA的小鼠相比，p<0.05。

图3
**TLR-4和共受体CD14的表达**为了评估TLR-4和CD14的表达，从喂食控制饮食（CD）、PUFA或SAFA 8周的雄性Db小鼠中收集肝脏。根据制造商的说明（Applied Biosystems）使用预先开发的实时PCR分析。使用比较C_T型方法，表示为每组4个观察结果的平均值±SEM。使用单向方差分析进行统计比较。^一与对照饮食（CD）相比p<0.05；^b条与喂食PUFA的小鼠相比，p<0.05。

图4
**肝脏TLR-2表达**. (一)肝脏TLR-2的Western blot分析。n=4个观察结果，针对每个饮食组。**（B）**相对于β-肌动蛋白的肝脏TLR-2表达密度测定。数据为平均值±SEM。^一与使用单向方差分析的对照组相比，p<0.05。

图5
**TLR-2的肝脏组织病理学^-/-老鼠**野生型和TLR-2肝脏的典型H&E染色显微照片^-/-喂食对照饮食（CD）、PUFA或SAFA 8周后的小鼠。PV=门静脉；CV=中央静脉。原始放大倍数=32×。

图6
**TLR-2中肝脏TNF-α和IL-10 mRNA水平^-/-老鼠**通过实时PCR分析TNF-α和IL-10 mRNA的表达，并使用比较C_T型方法。数据以每组5个观察结果的平均值±SEM表示。采用双向方差分析和Tukey多重比较检验进行统计比较。^一与喂食对照饮食（CD）的品系匹配小鼠相比，p<0.05；^b条与饮食匹配的野生型（WT）小鼠相比，p＜0.05；^c（c）与喂食PUFA的品系匹配小鼠相比，p<0.05。

图7
**TLR-2中肝脏PPAR-γ和胶原α1 mRNA水平^-/-老鼠**通过实时PCR分析PPAR-γ和胶原α1 mRNA的表达，并使用比较C_T型方法。数据以每组5个观察结果的平均值±SEM表示。采用双向方差分析和Tukey多重比较检验进行统计比较。^一与喂食对照饮食（CD）的品系匹配小鼠相比，p<0.05；^b条与饮食匹配的野生型（WT）小鼠相比，p＜0.05；^c（c）与喂食PUFA的品系匹配小鼠相比，p<0.05。

图8
**TLR-4相关信号分子的表达**为了评估TLR-4和CD14的表达，从雄性C57BL/6和TLR-2收集肝脏^-/-小鼠喂食CD或MCDD 8周。根据制造商的说明使用预先开发的实时PCR分析。使用比较C_T型方法，并表示为每组至少4个观察结果的平均值±SEM。采用双向方差分析和Tukey多重比较检验进行统计比较。^一与喂食对照饮食（CD）的品系匹配小鼠相比，p<0.05；^b条与饮食匹配的野生型（WT）小鼠相比，p＜0.05；^c（c）与喂食PUFA的品系匹配小鼠相比，p<0.05。

图9
**Toll样受体-4表达与TNF-αmRNA水平相关**使用皮尔逊积矩统计检验，将TLR-4和CD-14的实时PCR数据与炎症标记TNF-α的表达进行比较。每个图都包含来自野生型和TLR-2的编译数据^-/-喂食PUFA的老鼠。相关系数（p）和回归分析（r²)显示了每个图。

**图10**
**Toll样受体-4表达与胶原α1 mRNA水平相关**使用Pearson乘积矩统计检验将TLR-4和CD-14的实时PCR数据与胶原α1的纤维化标志物的表达进行比较。每个图都包含来自野生型和TLR-2的编译数据^-/-老鼠。相关系数（p）和回归分析（r²)显示了每个图。

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