Tissue specific DNA methylation of CpG islands in normal human adult somatic tissues distinguishes neural from non-neural tissues

doi:10.4161/epi.5.6.12228

比较研究

.2010年8月16日；5(6):527-38.

doi:10.4161/epi.5.6.12228。 Epub 2010年8月16日。

正常成人躯体组织中CpG岛的组织特异性DNA甲基化区分神经组织和非神经组织

斯里莫耶·戈什¹, 艾伦·J·耶茨, 迈克尔·克鲁瓦尔德, 杰弗里·米奇尼科夫斯基, 克里斯托夫·普拉斯, 多米尼克·史密拉格里亚

附属公司

PMID： 20505344
预防性维修识别码： PMC3322498型
内政部： 10.4161/epi.5.6.12228

比较研究

正常成人躯体组织中CpG岛的组织特异性DNA甲基化区分神经组织和非神经组织

斯里莫耶·戈什等。表观遗传学. 2010.

.2010年8月16日；5(6):527-38.

doi:10.4161/epi.5.6.12228。 Epub 2010年8月16日。

作者

斯里莫耶·戈什¹, 艾伦·J·耶茨, 迈克尔·克鲁瓦尔德, 杰弗里·米奇尼科夫斯基, 克里斯托夫·普拉斯, 多米尼克·史密拉格里亚

附属

¹美国纽约州布法罗市罗斯韦尔公园癌症研究所癌症遗传学系。

PMID： 20505344
预防性维修识别码： PMC3322498型
内政部： 10.4161/epi.5.6.12228

摘要

虽然大多数CpG岛通常被认为在所有成年体细胞组织中保持非甲基化，但最近的全基因组方法发现，一些CpG岛屿在各种组织中具有不同的甲基化模式，生殖细胞和体细胞组织之间存在最大差异。很少有研究在人体体组织中解决这一问题，而对来自多个个体的同一组组织进行研究的研究更少。在当前的研究中，我们使用限制性地标基因组扫描研究了从多个个体收集的12个人体组织中的组织特异性甲基化模式。我们在这些组织中鉴定了34个不同甲基化的CpG岛，其中许多在多个个体中表现出一致的模式。特别令人感兴趣的是CpG岛甲基化的显著差异，不仅在大脑区域之间，而且在同一区域的白质和灰质之间。这些发现通过亚硫酸氢盐定量测序对选定的位点进行了确认。RLGS数据的聚类分析表明，几个组织聚集在一起，但最强的聚集在大脑中。来自不同脑区的组织聚集在一起，作为一个整体，脑组织不同于中胚层或内胚层衍生组织，这些组织表现出有限的聚集性。这些数据表明某些CpG岛的组织特异性甲基化一致，大脑白质和灰质之间存在明显差异。此外，有一种组织特异性甲基化CpG岛的总体模式，将神经组织与非神经组织区分开来。

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数字

图1
通过12个组织的RLGS分析确定的组织特异性甲基化示例，并通过Southern blot分析进行量化。（A）所有12个组织的完整RLGS分析的切割图，箭头指示片段3D24。（B）使用3D24进行定量Southern blot分析不是我-生态RV片段作为杂交探针。第一通道含有小脑皮层DNA生态仅限RV。2–13号车道均为双消化道生态RV和不是I.第2–13通道中的DNA按照（A）中所示的顺序加载，第8通道中的外周神经代替肾脏。根据DNA的可用性，在每条通道中加载0.5微克（外周神经）到10微克（小脑皮层）。指示甲基化或无甲基化的条带。（C）（B）中Southern blot检测到的甲基化百分比的定量。对于通道2–13，甲基化百分比按照*材料和方法*.*，13 kb生态RV序列没有不是与探针同源的I位点。用探针序列进行BLAST分析，发现一个BAC克隆解释了该条带。（D）具有代表性的RLGS剖面图显示了多个患者的大脑皮层中的3B07点并显示出一致的点存在（缺乏甲基化），但多个患者大脑其他区域中的点缺失（甲基化）。缩写：B.gang，基底神经节；C.cort，小脑皮层；C.白色，小脑白质；F.cort，额叶皮层；白色，额叶白质；T.cort，颞叶皮层。

图2
RLGS数据的分层聚类。热图和dendogram（顶部）显示了使用“Ward”方法进行聚类的样本之间的“曼哈顿”距离（绝对距离）。RLGS点排列在Y轴上。黑框表示所示组织中的RLGS斑点甲基化阳性。组织排列在X轴上。缩写：B.gang，基底神经节；C.cort，小脑皮层；C.白色，小脑白质；F.cort，额叶皮层；白色，额叶白质；T.cort，颞叶皮层；Ecto，外胚层衍生组织；中胚层，中胚层衍生组织；内胚层，内胚层衍生组织。

图3
斑点3D46的RLGS图谱显示神经组织与非神经组织的特异性。（A）该斑点在外胚层组织（C.皮层、T.皮层和B.神经节）中缺失（顶部）或微弱存在（底部）。（B）在中胚层和内胚层组织（胃、脾、肺和甲状腺）中，斑点明显存在，因此未甲基化。缩写：B.gang，基底神经节；C.cort，小脑皮层；C.白色，小脑白质；F.白色，额叶白质；T.cort，颞叶皮层。

**图4A和B**
使用MAQMA确认RLGS数据。（A）所有正常人体组织上1F22 CpG岛的MAQMA数据。每行代表一个样本，标记在左侧，表示患者编号和组织。在串珠图中，每个串珠代表一个CpG二核苷酸。甲基化的百分比由图顶部的键所示的灰度阴影表示，深灰色表示100%甲基化。底部的两个肺样本未能进行PCR扩增。为了检测亚硫酸氢盐PCR偏倚，我们使用外周血淋巴细胞（PBL）DNA作为0%甲基化对照，并使用与100%甲基化对照相同的DNA的体外甲基化（IVM）小份。以适当的比例混合这些DNA，以生成75、50和25%甲基化对照，所有对照均经过亚硫酸氢盐处理，用作亚硫酸氢PCR和MAQMA分析的模板，如图顶部所示。（B–E）MAQMA检测到的每个样本的CpG岛序列片段的平均甲基化水平显示在y轴上。该值来自于取每个样本的每个CpG二核苷酸的MAQMA值的平均值，每个样本针对每个图顶部显示的四个RLGS点中的每个点进行测序。样本沿着x轴按左侧的组织类型和右侧的神经组织与非神经组织进行分类。每个符号代表一个样本。黑色圆圈表示小脑皮层样本。使用Wilcoxon秩和检验确定p值，以确定神经和非神经的平均甲基化水平是否存在差异。给出了使用和不使用小脑皮质样本进行的Wilcoxon秩和检验的值。

**图4C-E**
使用MAQMA确认RLGS数据。（B–E）MAQMA在每个样本的CpG岛序列片段中检测到的平均甲基化水平显示在y轴上。该值来自于取每个样本的每个CpG二核苷酸的MAQMA值的平均值，每个样本针对每个图顶部显示的四个RLGS点中的每个点进行测序。样本沿着x轴按左侧的组织类型和右侧的神经组织与非神经组织进行分类。每个符号代表一个样本。黑色圆圈表示小脑皮层样本。使用Wilcoxon秩和检验确定p值，以确定神经和非神经的平均甲基化水平是否存在差异。给出了使用和不使用小脑皮质样本进行的Wilcoxon秩和检验的值。

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