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临床试验
.2010年5月；133（第5部分）：1312-27。
doi:10.1093/brain/awq056。 Epub 2010年3月31日。

人抗淀粉样β主动免疫对神经突起形态和tau病理的有益影响

阿尔贝托·塞拉诺·波佐 1, 克里斯托弗·M·威廉, 费雷尔, 艾曼纽尔·乌罗·科斯特, 玛丽·伯纳黛特·德利斯勒, 克劳德·阿兰·莫里奇, 克里斯托弗·霍克, 罗杰·尼奇, 埃利泽·马斯利亚, 约翰·格罗登, 马修·弗洛什, 布拉德利·T·海曼
附属公司
临床试验

人抗淀粉样β主动免疫对神经突起形态和tau病理的有益影响

阿尔贝托·塞拉诺·波佐等。 大脑. 2010年5月.

摘要

抗淀粉样蛋白β免疫可导致阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白清除，但疫苗接种对淀粉样蛋白β诱导的神经元病理的影响尚未得到定量检测。本研究的目的是探讨抗淀粉样蛋白主动免疫对人类海马神经突起轨迹和阿尔茨海默病病理特征的影响。将AN1792 2a期试验中登记的5名阿尔茨海默病患者的海马切片与13名非免疫Braak-stage和年龄匹配的阿尔茨海默氏病患者以及8名年龄匹配的非痴呆对照组的海马切片进行比较。分析包括将轴突曲率比率作为神经炎异常、淀粉样蛋白和τ负荷的定量测量，以及斑块相关神经炎营养不良和星形细胞增多症的定量表征。免疫组与非免疫组相比，淀粉样蛋白负荷和致密核斑块密度降低（分别为P<0.01和P<0.001）。与非痴呆对照组相比，未免疫的阿尔茨海默病患者的曲率比升高（P＜0.0001）。然而，在免疫组患者中，与非免疫组患者相比，曲率比正常化（P<0.0001），与非痴呆对照组无差异。在未免疫的患者中，靠近致密核心斑块（50微米以内）的神经炎比远离斑块（即超过50微米）的神经炎更异常（P<0.0001）。相比之下，在免疫组中，靠近和远离剩余致密核斑块的轴突没有差异，与非免疫组相比，两者都更直（P<0.0001）。与未免疫的患者相比，免疫后残留的致密核斑块具有相似程度的星形细胞增多（P=0.6060）、更多的内嵌营养不良神经突（P<0.0001），并且更有可能存在线粒体积聚（P<0.00 1）。此外，与未免疫组相比，免疫组成对螺旋丝状-1阳性神经元的密度显著降低（P<0.05），但Alz50或硫黄素-S阳性缠结的密度没有降低，表明抗淀粉样β蛋白免疫对缠结病理学的影响不大。AN1792免疫后淀粉样斑块的清除有效地改善了海马神经突起异常的形态学测量。这种改善不仅归因于斑块负荷的减少，还发生在剩余致密核斑块的晕圈内。然而，这些残留的斑块仍然保留着一些潜在的毒性。抗淀粉样β免疫也可能通过降低tau磷酸化来改善海马tau病理。这些数据与临床前动物研究一致，并进一步证明人类抗淀粉样蛋白-β免疫不仅能清除阿尔茨海默病大脑中的淀粉样蛋白，还能减少阿尔茨海默氏病特征的一些神经元改变。

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数字

图1
图1
抗Aβ免疫后海马淀粉样蛋白沉积减少。AN1792治疗的阿尔茨海默病患者的斑块淀粉样蛋白负荷降低至非痴呆对照（NC）水平(A类)，血管淀粉样蛋白负荷没有显著增加(B类). 总淀粉样斑块密度(C类)和致密核斑块(D类)在免疫组中显著降低。散点图中的条形图A–D表示平均值±SEM。双尾未配对t吨-对这些成对比较进行了测试（n.s.=无显著性**P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001;#P（P）< 0.0001). (E类,F类)免疫后致密核斑块的比例显著增加。在E类条形图显示，3D6抗Aβ抗体免疫染色切片上计数的总淀粉样斑块归一化为100%。填充条代表与硫黄素S（致密核斑块）共同染色的淀粉样斑块的百分比。原始组分显示在填充条内的括号中，总淀粉样斑块数计入分母，致密核斑块数计入分子。在F类显示了两组阿尔茨海默病患者总淀粉样斑块和致密核斑块之间的相关性。中的成对比较E类已完成χ2费希尔精确测试(#P（P）<0.0001），而相关性F类采用皮尔逊试验。(G公司,H（H）)免疫患者的剩余总淀粉样斑块和致密核斑块明显小于非免疫患者的斑块，而非免疫患者和非痴呆对照组的斑块大小没有差异。中的单符号图G公司和H（H）表示中值，而条形表示四分位范围。这些成对比较是通过Mann-Whitney检验进行的(**P（P）< 0.01,#P（P）< 0.0001). 淀粉样蛋白斑块总大小的自动测量包括225个来自非痴呆对照组（NC）的斑块，626个来自免疫组患者（AD+TX）的斑块和3973个来自非免疫组患者的斑块（ADw/o TX）。对来自非痴呆对照组的55个斑块、来自免疫患者的285个斑块和来自非免疫患者的1035个斑块进行密集核心斑块尺寸的手动测量。
图2
图2
阿尔茨海默病免疫患者神经突起轨迹的改善。(A类,B类)阿尔茨海默病非免疫患者的神经细胞曲率比率与总淀粉样斑块和致密核淀粉样斑块密度显著相关。采用Spearman秩检验进行相关分析。虚线表示95%置信区间。(C类)与非免疫患者相比，免疫患者的海马神经细胞轨迹明显更直，与非痴呆对照组相似。对8名正常对照组的1231个轴突、4名免疫患者的580个轴突和13名非免疫患者的2243个轴突进行曲率比分析。在其中一个免疫病例中，合适的神经丝重链免疫染色不可行，可能是因为固定方案的不同。(D类)免疫患者曲率比的改善不仅归因于较低的斑块负荷，还发生在剩余致密斑块附近（<50µm）。免疫组中321个靠近斑块的神经突和260个远离斑块的神经突中测定了曲率比，非免疫组中1256个靠近斑块和972个远离斑块神经突中测定了弯曲比。中的成对比较C类和D类进行了Mann–Whitney试验(#P（P）< 0.0001). (E类)靠近斑块的轴突曲率比不仅仅是由于斑块引起的“质量效应”，因为斑块大小不会影响周围轴突的曲率比（组内比较不显著，但为了清晰起见，没有图示）。此外，免疫受试者接近斑块的曲率比的改善并不是因为他们的斑块较小，因为在不同的斑块大小间隔中，组间的显著差异保持不变。该分析包括143、281、202、171和276个神经突，这些神经突靠近非免疫性阿尔茨海默病受试者大小不等的斑块，112、59、41、18和50个神经突靠近AN1792治疗的阿尔茨海默氏病受试人大小相同的斑块。运行Kruskal–Wallis ANOVA和Dunn的多重比较后测试(***P（P）< 0.001,#P（P）<0.0001，n.s.=不重要）。(F、 G公司)非免疫性阿尔茨海默病患者CA1区致密核斑块附近的神经突节段的代表性图片(F类病例1）和一名接受AN1792治疗的阿尔茨海默病患者(G公司，案例22）。用神经丝重链抗体对神经节进行免疫染色（红色），用硫黄素-S对斑块进行染色（绿色）。Neurite曲率比计算为测量长度（白线）与端到端长度（粉线）的比值。比较F类神经突轨迹更直G公司.比例尺=20µm。NC=非痴呆控制；AD+TX=免疫患者的斑块；AD w/o TX=非免疫患者。
图3
图3
免疫后残留的致密斑块保留了一些毒性。(A类)非痴呆对照组（病例19）、非免疫组（病例2）和AN1792治疗组（病例23）的致密核斑块（绿色）的代表性图像，神经丝抗体SMI312描绘了相关的营养不良性轴突和轴突静脉曲张或肿胀（红色）。与非免疫患者相比，量化每个斑块中营养不良轴突和静脉曲张的数量，免疫患者剩余斑块中的神经炎营养不良数量显著增加。采用Mann-Whitney检验进行两两比较[***P（P）< 0.001,#P（P）< 0.0001;n个=正常对照组（NC）、免疫患者（AD+TX）和非免疫患者（ADw/oTX）中分别有55、285和1035个斑块]。(B类)线粒体标记VDAC1（红色）显示，非痴呆对照组（病例19）、非免疫组（病例3）和AN1792治疗组（病例22）的致密核斑块相关增生性神经突中线粒体聚集的典型图像。三个研究组中VDAC1免疫反应阳性的致密核心斑块的定量显示，与未免疫组相比，免疫组中VDAC1阳性斑块的比例增加。致密核斑块归一化为100%，填充条代表VDAC1免疫反应致密核斑块的比例。原始分数显示在填充条内的括号中，致密斑块的数量计入分母，VDAC1阳性斑块的数量记入分子。采用以下方法进行两两比较χ2费希尔精确测试(*P（P）< 0.05, ***P（P）< 0.001). (C类)非痴呆对照组（病例18）、非免疫组化患者（病例5）和接受AN1792治疗的患者（病例23）致密核斑块周围反应性星形细胞增多症的典型图像（绿色），如胶质纤维酸性蛋白免疫染色（红色）所示。与非免疫患者相比，量化每个斑块的星形胶质细胞数量导致免疫组斑块相关星形胶质细胞增多症无显著减少。然而，免疫患者的斑块仍比非痴呆对照组的斑块有更严重的星形细胞增多。采用Mann-Whitney检验进行两两比较(***P（P）< 0.001,#P（P）< 0.0001;n个=非痴呆组、免疫组和非免疫组分别为66、151和994个致密核斑块）。比例尺英寸A–C=20µm。
图4
图4
抗Aβ免疫后神经纤维缠结中tau磷酸化降低。(A类)与非免疫性阿尔茨海默病患者相比，免疫性阿尔茨海默氏病患者PHF1阳性神经元的海马密度显著降低，尽管两组患者的Braak分期相匹配。(B类,C类)Alz50-阳性神经元和硫黄素-S阳性神经纤维缠结（NFT）的密度在两个阿尔茨海默病组之间没有显著差异。中的成对比较A–C都是用双尾的吨-试验和棒材代表平均值±SEM(*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01,#P（P）< 0.0001). (D类)两组阿尔茨海默病患者中PHF1阳性神经元和Alz50阳性神经元密度之间的相关性表明，在非免疫组中，晚期磷酸化τ物种（PHF1）比早期错误折叠τ种族（Alz50）占优势。相比之下，在Braak匹配免疫的阿尔茨海默病组中，两种tau表位均不占优势。黑色圆圈代表每个非免疫患者，灰色方块代表免疫患者。用皮尔逊检验进行相关分析，虚线表示95%的置信区间。为了清楚起见，未表示非痴呆控件。(E–L公司)图片显示了上述分析中使用的一些PHF1免疫增强海马切片。两名代表性的非免疫性阿尔茨海默病患者的CA1区向脑室下（每张图片中从左到右）的过渡(E类Braak VI案例4；和F类，案例12，Braak IV），一个代表性非痴呆控制(G公司（案例18，Braak II）和5名AN1792治疗的阿尔茨海默病患者(高-低，病例22-26）。比例尺=200µm。
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