Age-related vascular pathology in transgenic mice expressing presenilin 1-associated familial Alzheimer's disease mutations

doi:10.2353/ajpath.2010.090482

.2010年1月；176(1):353-68.

doi:10.2353/ajpath.2010.090482。 Epub 2009年12月11日。

表达早老素1相关家族性阿尔茨海默病突变的转基因小鼠的年龄相关血管病理学

米盖尔·加马·索萨¹, 丽塔·德·加斯佩里, 安妮·罗彻, 雅典娜·王庆中, 威廉·G·M·詹森, 弗洛雷斯, 吉塞尔·佩雷斯, 詹姆斯·施梅德勒, 达拉·迪克斯坦, 帕特里克·R·霍夫, Gregory长者

附属公司

PMID： 20008141
预防性维修识别码：项目经理2797896
内政部： 10.2353/ajpath.2010.090482

表达早老素1相关家族性阿尔茨海默病突变的转基因小鼠的年龄相关血管病理学

米盖尔·加马·索萨等。美国病理学杂志. 2010年1月.

.2010年1月；176(1):353-68.

doi:10.2353/ajpath.2010.090482。 Epub 2009年12月11日。

作者

米盖尔·加马·索萨¹, 丽塔·德·加斯佩里, 安妮·罗彻, 雅典娜·王庆中, 威廉·G·M·詹森, 弗洛雷斯, 吉赛尔·M·佩雷斯, 詹姆斯·施梅德勒, 达拉·迪克斯坦, 帕特里克·R·霍夫, Gregory长者

附属

¹美国纽约州布朗克斯市退伍军人事务医疗中心James J.Peters部门研发部。

PMID： 20008141
预防性维修识别码：项目经理2797896
内政部： 10.2353/ajpath.2010.090482

摘要

早老素1（PS1）基因突变是家族性阿尔茨海默病（FAD）最常见的病因。除了老年斑、神经原纤维缠结和神经元丢失外，阿尔茨海默病（AD）还伴有血管病变。我们在两个PS1 FAD突变转基因小鼠系中描述了年龄相关的血管病理学，该病理学模拟了AD中血管病理学的许多特征。该病理学在微血管中尤为突出，微血管的血管变得稀薄和不规则，出现了许多异常环状血管和弦状血管。体视学评估显示海马微血管减少，并伴有海马萎缩。血管变化不呈亲刚性。然而，尽管缺乏嗜congophilia，皮质表面的穿透血管在形态学上往往是异常的，有时还会发生微出血。血管基底膜相关抗原的免疫染色改变是微血管病的早期特征，与血管基底膜增厚和内皮细胞改变有关，这些改变在超微结构上可见。有趣的是，尽管FAD突变转基因在两种小鼠系的神经元中都有表达，但在血管内皮细胞或胶质细胞中没有检测到表达。因此，这些研究对神经-血管信号在AD相关血管病理发病机制中的作用具有启示意义。

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图1
PS1-PAC野生型和PS1-PAC-M146V转基因小鼠的转基因表达。对2个月大的非转基因（非Tg）同窝对照、人类PS1 PAC野生型转基因（PS1 Wt-Tg）或PS1 PAC-M146V转基因小鼠（M146V）的提取物（50μg蛋白质）进行Western blotting。答：用NT.1检测印迹，NT.1是一种人类特异性抗体，可识别约30 kDa的人类，但不能识别小鼠NTF。注意非转基因大脑中缺乏免疫反应。**B类：**用抗体33B10检测印迹，该抗体可识别约20 kDa的小鼠和人类PS1 CTF。注意PS1 PAC野生型和M146V突变株系中的可比表达水平，以及转基因株系中总PS1 CTF与非转基因株系相比的升高。**抄送：**重复使用33B10进行吸液，蛋白质含量较少（25μg）。注意，小鼠（Mu）CTF与人类（Hu）CTF的区别在于其迁移速度稍快，而在转基因系中，人类蛋白已在很大程度上取代了小鼠。

图2
PS1 PAC转基因小鼠的转基因表达。现场使用来自该基因3′非翻译区的人特异性PS1反义cRNA探针对2个月龄成年动物进行杂交。图示为PS1 PAC野生型转基因海马的矢状截面(A类)，PS1 PAC M146V转基因(B类)和一个非转基因的室友控制(C类). 注意非转基因对照脑中缺乏杂交信号(C类)转基因动物颗粒细胞和锥体细胞层的显著标记(A类和B类). 比例尺：100μm。

图3
PS1 PAC M146V转基因小鼠中与年龄相关的血管改变。28个月龄非转基因对照大鼠海马抗胶原蛋白IV免疫过氧化物酶染色切片(A类和D类)，27个月大的PS1 PAC M146V转基因(B类,E类、和**G–J型**)和28个月龄的PS1 PAC野生型转基因(C类和F类)老鼠。注意FAD突变体中的微血管变薄(B类和E类). FAD突变体微血管的高倍图像如所示**G–J型**。扭曲和扭结的容器用箭头(**G公司**)，字符串状容器由箭头(**H（H）**). 比例尺：100μm，**A–C**; 50微米，D类和E类; 20微米，**G–J**.

图4
NSE-P117L FAD突变小鼠的微血管病理学。2年非转基因小鼠内嗅皮层抗胶原IV免疫过氧化物酶染色微血管(A类)，NSE-P117L转基因(B类,D类、和E类)和NSE-PS1野生型转基因(C类)老鼠。注意FAD突变体中血管表面的不规则性(B类).箭头在里面D类和E类指向FAD突变体中发现的线状血管。比例尺：50μm，**A–C**; 25微米，D类和E类.

图5
PS1 PAC M146V转基因小鼠海马微血管长度减少。对PS1 M146V PAC小鼠海马的血管参数进行体视学评估(n个=7，年龄范围为15至33个月，平均24.4±2.6个月），并与非转基因（Non-Tg）同胞对照组进行比较(n个=4，年龄范围28-37个月，平均32.5±1.8个月）和PS1 PAC野生型转基因（PS1Wt-Tg）小鼠(n个=4，年龄范围18-28个月，平均22.5±2.6）。单向方差分析显示，各组在年龄上没有显著差异(F类_2,₁₂= 3.462,*P（P）*= 0.06,*P（P）*>0.07所有比较，Tukey HSD）。数据以船只总长度表示(A类和B类)和面积(C类和D类)每个海马(C类和D类)以及微血管密度(E类和F类). **P（P）*=0.01与非Tg和*P（P）*=0.03相对于PS1 Wt Tg（Tukey HSD）。

图6
PS1 PAC M146V转基因小鼠中与年龄相关的脑萎缩。3岁非转基因儿童未染色固定脑冠状切片(A类)和M146V PAC转基因同窝小鼠(B类)如图所示。显示了侧脑室（LV）、第三脑室的背侧（D3V）和腹侧（V3V）部分。C类和**医生：**图5中分析了相同小鼠的海马体积。与两个对照组相比，M146V FAD突变小鼠的平均海马体积低30%，单向方差分析显示组间差异显著(F类_2,₁₂= 3.921,*P（P）*=0.049），尽管后测没有达到统计学显著性(*P（P）*>0.09，Tukey HSD）。然而，如果两个对照组（非Tg和PS1 Wt-Tg）没有差异(*P（P）*=1.00），作为对照组，海马体积(D类)在M146V FAD突变小鼠中**P（P）*=0.012，与对照组（未配对t吨-测试）。

图7
PS1 FAD突变小鼠树突状结构改变。显示了一只10个月大的非转基因小鼠的新皮质共焦激光扫描显微镜图像(A类)以及75个月龄的PS1 M146V PAC(B类)和PS1 PAC野生型转基因(C类)老鼠。用抗体Tuj（红色）对切片进行β-III微管蛋白免疫染色，并用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚核染色（蓝色）进行复染。注意FAD突变体中的树突（其中一个由箭头)看起来又矮又瘦。比例尺：20μm。

图8
在PS1 FAD突变小鼠中，血管病理学不是嗜同性的。Nomarski-损坏(A类和C类)或硫黄素S染色(B类和D类)来自15个月大的NSE-P117L FAD突变转基因小鼠的切片(A类和B类)或一只1岁的CRND8转基因小鼠(C类和D类)如图所示。安箭头在里面B类表明NSE-P117L FAD突变小鼠皮质表面有一个非固定的穿透血管，根据大小可能是小动脉。来自CRND8转基因小鼠的硫黄素S染色血管显示为阳性对照(D类). CRND8小鼠中的淀粉样斑块由箭头在里面D类.比例尺：100μm。

图9
PS1 FAD突变小鼠穿透皮层血管的组织学异常。所示为NSE-PS1野生型转基因的H&E染色切片(A类)或NSE-P117L FAD突变(**B–F类**)老鼠。B：皮质表面血管周间隙异常扩张的表现为箭头.微血管C类和D类血管周围间隙异常扩张，出现“血管内血管”或“双管”外观D类含有血栓(箭头).电子邮箱：双筒容器的高倍视图，内部线缆由箭头和容器外壁箭头.传真：有出血迹象的血管。容器的轮廓由箭头.一个箭头表示含铁血黄素的单核细胞和多形核白细胞浸润的区域。比例尺：50μm，**A–D**; 25微米，E类和F类.

**图10**
未经胃蛋白酶预处理，PS1 FAD突变小鼠IV型胶原血管染色异常。图示为海马IV型胶原免疫染色（绿色）(A类和B类)或内嗅皮层(C类和D类)15个月大的非转基因(A类)或NSE-P117L(B类)以及10个月龄的PS1野生型PAC(C类)或M146V PAC(D类)转基因小鼠。切片用核染色（4′，6-二脒基-2-苯基吲哚，蓝色）复染。注意FAD突变转基因小鼠血管系统的显著标记(B类和D类). 比例尺：100μm。

**图11**
在未经胃蛋白酶预处理染色的PS1 FAD突变小鼠中，用perlecan进行异常血管染色。一个15个月大的非转基因小鼠海马体中显示出抗珀利康免疫染色(A类)，NSE-PS1野生型(B类)，和NSE-P117L转基因(C类). 注意NSE-P117L转基因动物的显著血管染色(C类). 比例尺：100μm。

**图12**
PS1 FAD突变小鼠脑匀浆中细胞外基质相关蛋白的未改变水平。答：在来自19至26个月大的NSE-P117L-FAD突变小鼠的大脑半球的提取物中通过蛋白质印迹测定纤连蛋白（FN）、层粘连蛋白（Lam）和IV型胶原（Col IV）的水平（tg，n个=8）和它们的非转基因同窝对照（wt，n个= 6). 转基因对照组的平均年龄（24.8±0.74个月）和非转基因对照组（24.0±0.73个月）没有差异(*P（P）*=0.74，未配对t吨-测试）。这个箭头在层粘连蛋白面板中显示了～200kDa的形式。在相同的印迹上依次进行纤维粘连蛋白和层粘连素的印迹，然后探测β-微管蛋白作为负荷对照。由于用于IV型胶原定量的样品无法煮沸，因此分别对这些样品进行电泳，并用β-微管蛋白重新处理。所示的β-微管蛋白面板用于纤维连接蛋白和层粘连蛋白正常化。**B类：**中斑点的量化A类结果与β-微管蛋白（tub）水平标准化。两组（未配对t吨-测试）。

**图13**
10至11个月龄PS1 FAD突变转基因小鼠脑血管病理的超微结构分析。非转基因同卵双胞胎的前额叶皮层可见横切面毛细血管(A类)，一只携带PS1 PAC野生型转基因的小鼠培育到PS1上^−/−背景(B类)，PS1 PAC M146V FAD突变株(C类和D类)，或NSE-P117L FAD突变(E类和F类). 微血管A类和B类管腔呈圆形，内皮细胞完整，毛细血管壁光滑。内皮细胞核（N）表示为B类.C类和**医生：**注意管腔圆度的扭曲和内皮细胞核的改变，它们看起来既扭曲又肿胀。注意内皮细胞核周围的晕形成E类和F类在毛细管内腔中存在无定形材料的情况下，毛细管壁也有不同程度的退化(箭头在里面E类和F类). 周围的神经细胞似乎完好无损。比例尺：2μm。

**图14**
PS1 FAD突变转基因小鼠的异常血管形态。图13所示为M146V FAD突变小鼠前额叶皮层的微血管。答：两条横切面上的微血管通过包含两个内皮细胞核的畸形过程相连（表示为星号).B类：相对正常的微血管出现在底部图像的边缘通过一个短桥连接到一个非常畸形的微血管（由箭头)其可以表示原始字符串容器。**抄送：**纵向切割的微血管包含退化段和狭窄（由箭头). 显示一个畸形的内皮细胞核（N）。每块面板周围的神经膜似乎完好无损。比例尺：4μm inA类和C类; 3μm英寸B类.

**图15**
NSE-P117L FAD突变转基因小鼠血管基底膜增厚。非转基因窝友对照组的前额叶皮层可见横切面微血管(A类)和NSE-P117L FAD突变体(B类). 基底层表示为星号在两个面板中。请注意P117L-FAD突变体中基底层的增厚外观以及内皮细胞细胞核（N）中染色质结构的改变。在PS1 PAC M146V FAD突变株中也进行了类似的观察。比例尺：500 nm。

**图16**
PS1 PAC转基因小鼠血管中缺乏转基因表达。现场用人特异性PS1反义cRNA探针进行杂交。PS1 PAC野生型转基因小鼠皮层表面杂交的示例。请注意，深层皮质层的细胞中存在较强的杂交，而层I的微血管中缺乏杂交，其中两个由箭头.比例尺：50μm，A类; 25微米，B类.

**图17**
PS1 FAD突变小鼠白质缺乏微血管病理学。在一只2岁的PS1 PAC M146V转基因小鼠中，显示了抗胶原蛋白IV免疫过氧化物酶染色的微血管与Nissl复染相结合。注意胼胝体（CC）的正常血管轮廓。相比之下，海马的方向层（SO）中存在明显的异常血管分布。在地层中，扭结(箭头)并且变薄了(箭头)微血管显示。比例尺：50μm。

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