Inhibitors of HSP90 block p95-HER2 signaling in Trastuzumab-resistant tumors and suppress their growth

doi:10.1038/onc.2009.337

.2010年1月21日；29(3):325-34.

doi:10.1038/onc.2009.337。 Epub 2009年10月26日。

HSP90抑制剂阻断曲妥珠单抗耐药肿瘤p95-HER2信号传导并抑制其生长

S钱德拉帕蒂¹, M Scaltriti公司, P安吉利尼, Q Ye（问Ye）, M古兹曼, C A哈迪斯, L诺顿, D B Solit公司, J阿里巴斯, 《巴塞尔杂志》, N罗森

附属公司

PMID： 19855434
预防性维修识别码：项目经理3057066
内政部： 1038年10月10日/2009年1月37日

HSP90抑制剂阻断曲妥珠单抗耐药肿瘤p95-HER2信号传导并抑制其生长

S钱德拉帕蒂等。癌基因. 2010.

.2010年1月21日；29(3):325-34.

doi:10.1038/onc.2009.337。 Epub 2009年10月26日。

作者

S钱德拉帕蒂¹, M Scaltriti公司, P安吉利尼, Q Ye（问Ye）, M古兹曼, C A哈迪斯, L诺顿, D B Solit公司, J阿里巴斯, 《巴塞尔杂志》, N罗森

附属

¹美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）医学部，邮编：10065。

PMID： 19855434
预防性维修识别码：项目经理3057066
内政部： 1038年10月10日/2009年1月37日

摘要

抗HER2抗体曲妥珠单抗（Herceptin）已被证明对HER2过度表达的乳腺癌有效；然而，耐药性总是出现在转移性肿瘤中。p95-HER2是HER2的一种形式，具有截短的胞外结构域，缺少曲妥珠单抗结合表位，其表达被认为是对抗体产生耐药性的机制。我们使用了一种体内肿瘤模型，该模型过度表达p95-HER2，并表明其对曲妥珠单抗的信号传导和抗肿瘤作用具有抵抗力。我们发现全长和p95-HER2与HSP90伴侣蛋白相互作用，并在组织培养和体内暴露于HSP90抑制剂的肿瘤细胞中降解。p95-HER2的表达缺失伴随着磷脂酰肌醇-3激酶/AKT和细胞外信号调节激酶信号通路的下调以及细胞增殖的抑制。在体内长期服用HSP90抑制剂会导致HER2和p95-HER2表达的持续丢失，AKT激活的抑制，以及Trastuzumab耐药、p95-HER2过度表达模型中的凋亡诱导和肿瘤生长的完全抑制。因此，p95-HER2是一种HSP90客户蛋白，HSP90抑制剂可以在体内有效抑制其表达和功能。因此，抑制HSP90是p95-HER2介导的曲妥珠单抗耐药乳腺癌的潜在有效治疗策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。F2#1282肿瘤对曲妥珠单抗的信号传导和抗增殖作用具有抵抗力**
A）用单剂量曲妥珠单抗（20mg/kg IP）治疗已建立的F2#1282肿瘤小鼠，并在给药后的指定时间收集肿瘤。使用磷酸化-HER2（Y1221）、磷酸化-AKT（S473）和p85-PI3K抗体对裂解物进行免疫印迹。B）已建立F2#1282肿瘤的小鼠（5只小鼠/组）被随机分为不治疗组或每周2次使用曲妥珠单抗（20mg/kg）治疗组，并在指定时间测量肿瘤。

**图2。p95-HER2与HSP90和p85-PI3K相互作用**
A）将稳定转染HA-tagged-p95-HER2的T47D细胞裂解液与抗HA抗体（或IgG）免疫沉淀，并免疫印迹HSP90。在泳道-3中，细胞在收集前用1µM HSP90抑制剂（SNX-2112）处理4小时。右侧面板显示裂解物的免疫印迹，无免疫沉淀。B）用抗HSP90抗体免疫沉淀的T47D转染子的裂解物和用HA免疫印迹的Westerns。箭头指向p95-HER2波段。C） BT474细胞的裂解液用HER3、HER2或IgG抗体免疫沉淀，Western用HER2、HER3或p85-PI3K抗体免疫印迹。这表明全长HER2与HER3和HER3与p85共免疫沉淀。通道5-7含有T47D-p95的裂解物，该裂解物具有抗HA、HER2或IgG抗体的免疫沉淀和HER2、HER3或p85-PI3K抗体的免疫印迹。这表明p95-HER2与p85共免疫沉淀。相应的BT474和T47D-p95全细胞裂解物显示为HER2的免疫印迹。

**图3。HSP90抑制诱导p95-HER2和HER2降解**
用HSP90抑制剂（1µM SNX-2112）处理T47D-p95细胞，然后在指定的时间点收集，或者用指定的剂量处理细胞，并在6小时后收集。使用指示抗体的Western的免疫印迹显示全长HER2和p95-HER2的降解以及HER2、AKT和ERK信号的下调。

**图4。HSP90抑制而非曲妥珠单抗介导p95-HER2和HER2激活增殖的下调**
用1µM SNX-2112、20µg/ml曲妥珠单抗或DMSO处理稳定转染HER2、p95-HER2或载体的T47D细胞，并在4天后报告平均存活细胞数。与第0天SD相比，增殖以活细胞百分比报告。

**图5。HSP90抑制下调HER2和p95-HER2介导的信号转导和曲妥珠单抗耐药肿瘤生长**
A.将携带表达p95-HER2的MEF的既定肿瘤的小鼠随机分为两组，分别用载体或SNX5422（50mg/kg PO 3x/周）进行治疗。B.携带p95-HER2-MEF肿瘤的小鼠被单剂量给予SNX5422（75mg/kg PO），并在给药后的指定时间移除肿瘤。用抗HER2的DAKO抗体进行免疫组化，并显示有代表性的切片。C.携带F2#1282肿瘤的小鼠被单剂量给予SNX5422（75mg/kg PO），并在给药后的指定时间移除肿瘤。使用针对所示蛋白质的抗体对裂解产物进行免疫印迹。D.已建立F2#1282肿瘤的小鼠（5只小鼠/组）被随机分为两组：载体、SNX5422（2x/周）、曲妥珠单抗（2x/周）或联合用药。在第17天之后停止治疗，并按照指示继续测量。

**图5。HSP90抑制下调HER2和p95-HER2介导的信号转导和曲妥珠单抗耐药肿瘤生长**
A.携带表达p95-HER2的MEF的既定肿瘤的小鼠被随机分为两组，分别用载体或SNX5422（50mg/kg PO 3x/周）进行治疗。B.携带p95-HER2-MEF肿瘤的小鼠被单剂量给予SNX5422（75mg/kg PO），并在给药后的指定时间移除肿瘤。用抗HER2的DAKO抗体进行免疫组化，并显示有代表性的切片。C.对携带F2#1282肿瘤的小鼠给予单剂量的SNX5422（75mg/kg PO），并在给药后的指定时间切除肿瘤。使用针对所示蛋白质的抗体对裂解产物进行免疫印迹。D.将患有已建立的F2#1282肿瘤的小鼠（5只小鼠/组）随机分组，用载体、SNX5422（2x/周）、曲妥珠单抗（2x/周）或其组合进行治疗。在第17天之后停止治疗，并按照指示继续测量。

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