mTOR complex 2 is required for the development of prostate cancer induced by Pten loss in mice

doi:10.1016/j.ccr.2008.12.017

.2009年2月3日；15(2):148-59.

doi:10.1016/j.ccr.2008.12.017。

mTOR复合物2是由小鼠Pten缺失诱导的前列腺癌发展所必需的

大卫·A·格廷¹, 迪安娜·M·史蒂文斯, Maki Saitoh公司, 斯蒂芬妮·金克尔, 凯瑟琳·克罗斯比, Joon Ho Sheen公司, 大卫·J·穆尔霍兰德, 马克·马格努森, 洪武, 大卫·M·萨巴蒂尼

附属公司

PMID： 19185849
预防性维修识别码： PMC2701381型
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2008.12.017

mTOR复合物2是Pten缺失诱导小鼠前列腺癌发生所必需的

大卫·A·格廷等。癌细胞. 2009.

.2009年2月3日；15(2):148-59.

doi:10.1016/j.ccr.2008.12.017。

作者

附属

¹怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 19185849
预防性维修识别码： PMC2701381型
内政部： 2016年10月10日/j.ccr.2008.12.017

摘要

mTOR复合物2（mTORC2）含有哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）激酶和Rictor调节蛋白，并磷酸化Akt。mTORC2的这种功能是否对癌症进展至关重要尚不清楚。在这里，我们发现缺乏PTEN的转化人前列腺上皮细胞在注射到裸鼠体内时需要mTORC2才能形成肿瘤。此外，我们发现Rictor是一个单倍体基因，删除一个拷贝可以保护Pten杂合小鼠免受前列腺癌的侵袭。最后，我们发现由前列腺上皮中特异性Pten缺失引起的前列腺癌的发展需要mTORC2，但对于正常前列腺上皮细胞来说，mTORC2活性是不必要的。肿瘤发展对mTORC2的选择性要求表明，mTORC1抑制剂可能具有重要的临床应用价值。

PubMed免责声明

数字

**图1。PC-3前列腺癌细胞需要Rictor以异种移植的形式形成肿瘤**
（A）产生稳定击倒Rictor的PC-3细胞。使用慢病毒传递系统，两个独立的shRNAs（shRictor¹或shRictor²)沉默Rictor表达或靶向荧光素酶的对照shRNA（shLuc）在PC-3细胞中稳定表达。在感染后6天制备的蛋白质裂解物用所指示的抗体进行探测。（B） Rictor击倒可在体外损伤细胞增殖。稳定表达shLuc、shRictor的PC-3细胞¹或shRictor²以等密度分三次播种，连续四天计数细胞数。显示单元编号中的折叠变化。（C） PC-3细胞需要mTORC2以异种移植的形式形成肿瘤。稳定表达shLuc、shRictor的PC-3细胞¹或shRictor²裸鼠皮下注射。注射后28天对肿瘤进行解剖并拍照。比例尺=2mm（D）平均肿瘤体积（mm^三)并绘制了SEM。

**图2。与铂族杂合性需要mTORC2**
（A）铂族^+/-缺少一只的老鼠*mtor，mlst8*，或*Rictor公司*基因往往寿命更长。存活率监测1年，并使用Kaplan-Meyer图显示。（B-C）*Rictor公司*^+/-MEF减少了Akt的活动。（B） Akt是从血清缺乏（饥饿）或刺激（+FBS）的MEF中分离出来的*野生型*或删除其中一个或两个*里克托*基因。测定了免疫纯化Akt将放射性标记的磷酸盐并入合成底物的能力。横线表示标准误差。（C）与（b）相对应的免疫印迹显示磷酸化Akt^第473页和总Akt水平。（D）腺Cre被添加到携带条件等位基因的MEFs中铂族和*里克托*(*铂族^升/升*和*铂族^升/升里克托^L（左）/*⁺)生成铂族-空MEF只缺少一个*里克托*基因。添加空载体以生成对照细胞。用0、1、10或100nm胰岛素刺激无血清细胞10分钟，并用指示的抗体进行探测，制备裂解物。（E-F）铂族^+/-*里克托*^+/-小鼠可以抵抗前列腺肿瘤的发展。（E） GU域*野生型*,铂族^+/-和铂族^+/-*里克托*^+/-对存活至1年的小鼠进行解剖和拍照。膀胱（B）和前前列腺（AP）用于定位。一个与铂族^+/-前列腺用白色虚线圈出。（F）铂族^+/-和铂族^+/-*里克托*^+/-前列腺组织切片，苏木精伊红染色（顶部）或Ki-67抗体标记（底部）。显示了具有代表性的图像。星号（*）表示正常前列腺小管，箭头指向包含大型增生细胞的小管。比例尺=50μm（顶部）和25μm（底部）。

图3。铂族-缺失诱导的Akt磷酸化^第473页在MEFs和前列腺上皮细胞中需要*里克托*
（A）正在删除*里克托*与铂族阻断Akt的超磷酸化^第473页在MEF中。*铂族^{LoxP/LoxP公司}*或*铂族^{LoxP/LoxP公司}里克托^LoxP/LoxP*MEF感染了Adeno-Cre病毒。5天后，细胞饥饿，并用300nm胰岛素刺激15分钟。制备蛋白裂解物并用所示抗体进行检测。对于Rictor免疫印迹，“长”表示接触时间更长。（B） *PB-核心4*转基因诱导铂族和*里克托*条件等位基因只存在于前列腺组织中，而不存在于膀胱或尾部组织中。显示了PCR反应的样本集。DLV表示前列腺背侧、外侧和腹侧的组织聚集。（C）正在删除*里克托*与铂族抑制Akt^第473页体内对下游底物的磷酸化和活性。蛋白质裂解物是从前列腺背外侧剥离物中制备的*野生型，Pten^{LoxP/LoxP公司}PB-核心*⁺或*铂族^{LoxP/LoxP公司}里克托^{LoxP/LoxP公司}PB-核心*⁺小鼠，并用指示的抗体进行探测。（D-E）*里克托*缺失不会影响正常前列腺结构，但Akt是必需的^第473页由铂族删除。（D） 7周龄前列腺组织的连续切片经H&E染色，或用Rictor或磷酸化Akt抗体标记^第473页如图所示。箭头指向一块效率低下的单元*里克托*缺失导致异常Akt^第473页阳性细胞。比例尺=50μM。（E）缺乏PTEN和磷酸化Akt的细胞^第473页显示正常（圆圈区域），与mTORC2活性阻断转化的丢失一致。相比之下，这个例子包括附近的增生细胞（由星号表示），PTEN染色为阴性，Akt染色为阳性^第473页，这表明效率低下*里克托*删除。比例尺=50μm。

图4。铂族-缺失诱导的侵袭性腺癌需要*里克托*
（A） 9周龄小鼠前列腺组织连续切片用H&E染色或用磷酸化Akt标记^第473页抗体和10倍成像。箭头指向基质的变化。箭头表示一片磷酸化Akt^第473页阳性细胞。比例尺=50μm。（B） H&E染色或用磷酸化Akt标记的连续切片的高倍图像（20X）^第473页抗体。侵袭性磷酸激酶^第473页阳性细胞用箭头表示。比例尺=50μM。（C）显示了Ki-67抗体标记（左）、三色染色（中）和Rictor抗体标记（右）。箭头表示基质中的增殖细胞（Ki-67阳性）。箭头指向一小块没有失去Rictor表达的细胞。比例尺=50μm。

图5。下游基质的Akt活性铂族-前列腺上皮细胞缺乏需要*Rictor公司*
（A）序列段来自*野生型，Pten^{LoxP/LoxP公司}PB-核心*⁺或*铂族^{LoxP/LoxP公司}里克托^{LoxP/LoxP公司}PB-核心*⁺H&E染色的组织或用磷酸化Akt抗体标记的组织^第473页或至FoxO1。虚线圆圈表示phospho-Akt^第473页Foxo1被排除在细胞核之外的阳性细胞。箭头指向phospho-Akt^第473页Foxo1集中在细胞核中的阴性细胞。放大的部分显示在盒装插页中。比例尺=25μm。（B）序列段来自*野生型，Pten^{LoxP/LoxP公司}PB-核心*⁺或*铂族^LoxP/LoxP里克托^{LoxP/LoxP公司}PB-核心*⁺用磷酸化Akt抗体标记的组织^第473页，磷酸-GSK3β^第9部分，或磷酸-S6^S235/236号如图所示。箭头指示方框插入中高亮显示的区域。箭头指向入侵细胞。右侧面板中环绕的区域表示有一块磷酸化Akt^第473页阳性细胞。比例尺=25μm。

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