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.2009年2月19日;113(8):1710-22.
doi:10.1182/bloud-2007-09-114314。 Epub 2008年11月25日。

小分子XIAP抑制剂与TRAIL联合诱导儿童急性白血病细胞凋亡并克服Bcl-2介导的耐药性

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小分子XIAP抑制剂与TRAIL联合诱导儿童急性白血病细胞凋亡并克服Bcl-2介导的耐药性

梅兰妮·法克勒等。 血液. .
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摘要

细胞凋亡缺陷导致儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)预后不良,需要新的策略来对抗细胞凋亡抵抗。在这里,我们首次证明抗凋亡蛋白XIAP的小分子抑制剂与TRAIL协同诱导儿童急性白血病细胞凋亡。亚毒性浓度的XIAP抑制剂,但不是一种结构上相关的对照化合物,与TRAIL协同作用,触发急性白血病细胞的凋亡并抑制克隆形成存活,而它们不影响正常外周血淋巴细胞的生存能力,表明存在一定的肿瘤选择性。信号通路分析表明,XIAP抑制剂以caspase依赖的方式增强TRAIL诱导的caspase激活、线粒体膜电位损失和细胞色素c释放,表明它们促进了caspase-依赖反馈线粒体扩增环。值得注意的是,XIAP抑制剂甚至通过增强Bcl-2切割和Bak构象变化来克服Bcl-2介导的对TRAIL的耐药性。重要的是,XIAP抑制剂在体外杀死患有ALL的儿童白血病细胞,并与TRAIL协同诱导凋亡。在体内,它们显著降低了非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠中移植的儿童ALL小鼠模型的白血病负担。因此,XIAP抑制剂为基于凋亡的儿童ALL治疗提供了一种有希望的新方法。

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