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白细胞-内皮细胞粘附机制在癫痫中的作用

保罗·法宾尼等。 自然·医学. 2008年12月.

摘要

癫痫是一种影响全球约1%人口的慢性神经系统疾病，其发病机制尚不清楚。使用癫痫小鼠模型，我们发现癫痫发作可诱导血管细胞粘附分子的高表达，并通过白细胞粘蛋白P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1，由Selplg编码）和白细胞整合素α（4）β（1）和α（L）β（2）介导白细胞在脑血管中滚动和停止。通过阻断抗体或通过基因干扰小鼠PSGL-1功能来抑制白细胞与血管的相互作用，可显著减少癫痫发作。急性癫痫发作后用阻断抗体治疗可防止癫痫的发展。中性粒细胞耗竭也抑制了急性发作诱导和慢性自发复发性发作。众所周知，血脑屏障（BBB）泄漏可增强神经元的兴奋性，它是由急性发作活动引起的，但通过阻断白细胞与血管的粘附而得以阻止，这表明白细胞-血管相互作用、BBB损伤和癫痫发作之间存在病因学联系。与人类癫痫的潜在白细胞参与相一致，癫痫患者大脑中的白细胞比对照组丰富。我们的结果表明白细胞-内皮相互作用是癫痫预防和治疗的潜在靶点。

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图1
图1。PMN和T对α4整合素、VCAM-1和PSGL-1的依赖性H（H）SE后1细胞与脑内皮的相互作用
a、 b条。在（基线）之前，通过体内染色和荧光显微镜评估皮质血管中粘附分子的表达(一)毛果芸香碱诱发癫痫发作后6小时(b条). 同型匹配单克隆抗体作为对照。在匹罗卡品注射液（地西泮）注射前20分钟，通过静脉注射3 mg/Kg地西泮实现SE抑制(b条). 比例尺：200µm。c、 e、f在注射匹罗卡品前（0 h）以及SE发病后6 h和24 h，通过原位视频显微镜研究荧光标记PMN和皮质小静脉中淋巴细胞亚群的滚动相互作用或粘附行为的频率。Y轴上显示的总细胞百分比按照补充方法中的描述进行计算。补充表1b，c中提供了每组分析的小静脉和动物的数量。显示了平均值±SEM。PLN，新鲜分离的外周淋巴结细胞（静止淋巴细胞）。d日.SE和T后6小时粘附PMNH（H）SE后24小时，脑血管中出现1个细胞（箭头所示）。比例尺：100µm。e、 （f）。如补充方法（活体内显微镜分节）所述，在SE后6 h使用抗粘附分子单克隆抗体阻断白细胞或内皮粘附分子。PMN如所示e（电子）和TH（H）1个单元格显示在（f）组与对照组进行比较，采用Kruskall-Wallis检验，然后进行Bonferoni校正P（P）. **P（P）<0.01; *P（P）<0.001.
图2
图2。白细胞粘附机制的阻断或缺失对惊厥和癫痫的影响
在一-c（c）从服用匹罗卡品后的第5天到第20天，对每只小鼠的平均每日自发惊厥次数（SC）进行视觉监测。Pilocarpine治疗的WT小鼠未接受治疗（“癫痫小鼠”），或在SE发作后1小时腹腔注射400µgα4整合素特异性mAb或150µg VCAM-1-特异性mAb，以模拟治疗；或在毛果芸香碱注射400µgα4整合素特异性单克隆抗体前2小时（预处理方案）。在这两种情况下，治疗小鼠也每隔一天接受抗体（200µg抗α4或对照单克隆抗体和150µg抗病毒CAM-1），持续20天。使用同型匹配的对照抗体作为对照(一). 在SE后第5天到第20天期间，对每组10–12只动物进行为期6小时的SC监测(一), 2 (b条)和3(c（c）)并给出了类似的结果。在d–f日在服用匹罗卡品后的第0-20天，每天24小时采集每只动物的脑电图。行为学上，SRS在我们的小鼠中表现为点头、前肢阵挛、直立和跌倒。d、 天、秒、秒(克)图中显示了首次癫痫发作后早期和第二小时结束时的二十次脑电图记录。偶尔观察到Theta活性Psgl-1型−/−动物（星号，第四列，第二行）。(小时)显示了代表性SRS的记录。对于d–h日数据具有代表性，来自一个实验，其中3只小鼠/组，来自两个结果相似的实验***P（P）<0.001.
图3
图3。白细胞粘附机制阻断或缺乏对中枢神经系统组织病理学的影响
在SE后30天，对健康动物和注射匹罗卡品的小鼠：对照（C57Bl/6，WT）小鼠、抗α4治疗的动物和Psgl-1型−/−和未来7−/−老鼠。为了进行定量评估，使用感兴趣区域（ROI）采样，在四个切片/动物（3只动物/组）中计算Nissl染色细胞体的数量。ROI由一个矩形框架界定，该框架放置在取样的皮层和海马区域内，使用左上方的排除线。在体感（SS）皮层中，矩形框架垂直放置在整个皮层厚度、皮层的浅层（II-III）（SS1）和深层（V-VI）（SS2）。详见补充方法。体视学计数显示平均值±SEM。抗α4治疗组或Psgl-1型−/−和未来7−/−对照组/WT癫痫组使用双尾t吨-测试*P（P）<0.04. CA，菊芋。比例尺对应30µm。
图4
图4。白细胞粘附通路的抑制或缺乏维持了血脑屏障的完整性
(一)在注射匹罗卡品18–24小时后评估Evans Blue（EB）渗出。在WT（对照）小鼠中，在切除脑膜后，宏观观察到脑内、顶叶皮层，特别是大脑内侧动脉相关区域（黑色星号）的EB渗漏（星号）；垂体蒂（BBB更具渗透性）位于下视图；最后，在侧脑室的脉络丛和第四脑室，如矢状图所示。仅注射甲基东莨菪碱的WT动物未出现任何泄漏（数据未显示）。抗α4预处理以及PSGL1-或FucT-VII缺乏(Psgl-1型−/−和未来7−/−小鼠）防止BBB泄漏。两个实验中的一个实验显示了具有代表性的大脑，每个条件下有3只小鼠，结果类似。比例尺：4 mm(b条)在对照组（C57Bl/6/，WT小鼠）、抗α4治疗的动物和Psgl-1型−/−和未来−/−小鼠注射毛果芸香碱后24h。通过静脉注射Magnevist®（二乙烯三胺五乙酸钆络合物的N-甲基葡聚糖盐）一种顺磁性氧化铁造影剂，在MRI中研究BBB的通透性。显示了显示造影剂扩散的伪彩色图。有代表性的大脑是从两个实验中的一个（每种条件下3个冰）得到的，结果类似。比例尺：2 mm。
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中的注释

  • 脑部炎症引发癫痫发作。
    Kleen JK，Holmes GL。 Kleen JK等人。 《国家医学》，2008年12月；14(12):1309-10. doi:10.1038/nm1208-1309。 《国家医学》，2008年。 PMID：19057551 没有可用的摘要。
  • 癫痫患者白细胞-内皮细胞粘附机制：欢呼和嘲笑。
    Vezzani A，Janigro D。 Vezzani A等人。 癫痫电流。2009年7月至8月；9(4):118-21. doi:10.1111/j.1535-7511.2009.01312.x。 癫痫电流。2009 PMID：19693331 免费PMC文章。 没有可用的摘要。
  • 突破障碍和点燃癫痫研究。
    Sills GJ，Solomon T。 Sills GJ等人。 癫痫电流。2009年9月至今；9(5):148-50. doi:10.1111/j.1535-7511.2009.01324.x。 癫痫电流。2009 PMID：19826510 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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