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.2009年2月；33(2):171-81.
doi:10.1016/j.nbd.2008.10.002。 Epub 2008年10月28日。

拮抗外周炎症可降低癫痫持续状态的严重程度

尼古拉·马奇 1, 清远范, 查塔利·戈什, 文森特·法齐奥, 弗朗西丝卡·贝尔托里尼, 朱莉娅·贝托, 阿尤什·巴特拉, 艾琳·卡尔顿, 伊马德·纳吉, Tiziana Granata公司, 达米尔·贾尼戈
附属公司

外周炎症的拮抗作用可降低癫痫持续状态的严重程度

尼古拉·马奇等。 神经生物学疾病. 2009年2月.

摘要

癫痫持续状态（SE）是癫痫最严重的表现之一。全身炎症和血脑屏障（BBB）损伤是毛果芸香碱SE发病机制中的致病辅因子，而BBB的急性渗透破坏足以引发癫痫发作。炎症血管-BBB机制是否适用于锂-匹罗卡品模型尚不清楚。氯化锂通过激活循环T淋巴细胞和单核细胞促进低剂量毛果芸香碱诱导的癫痫发作。血清IL-1β水平升高，BBB损伤与θ脑电图活动增加同时发生。这些事件发生在胆碱能暴露诱发SE之前。SE是由锂和毛果芸香碱引起的，与它们的给药顺序无关，支持共同的发病机制。由于IL-1β是BBB分解的病因学触发因素，并且在注射LiCl和匹罗卡品后的早期SE发病前其血清升高，因此我们验证了静脉注射IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）可以预防匹罗卡平诱导的癫痫发作的假设。用IL-1ra预处理的动物表现出SE发作和BBB损伤的显著降低。我们的数据支持以全身炎症和血脑屏障为靶点预防癫痫持续状态的概念。

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数字

图1
图1
实验方法总结。（A） 所用治疗的时间表和剂量以及每个实验组的动物数量。还显示了显示数据的数字。（B） 与氯化锂注入相关的实验设计。在指定的时间点评估脑电图监测、白细胞活化测定、细胞因子血清水平和BBB完整性。
图2
图2
胆碱能药物和锂对大鼠大脑的电生理效应。（A，B）显示暴露于亚惊厥剂量的毛果芸香碱（30mg/kg）后的基线活性和正常活性。低剂量毛果芸香碱从未导致与癫痫样活动相一致的心电图改变，但经常与黑星号表示的同步（海马-皮层，左-右）活动簇有关。暴露于锂后3小时会引起细微变化，暴露后20小时会出现更显著的同步活动（C）。锂后20小时，脑电图信号与阈下匹罗卡品的结果相似，但同时出现同步（黑色星号）和异步单侧棘波；后者用灰色星号表示。当锂引起的脑电图变化最明显时，给予亚惊厥剂量的匹罗卡品（D）。预先接触锂和亚惊厥匹罗卡品的联合作用导致强直性慢性癫痫发作，导致癫痫持续状态。撤销管理时间表(即，匹罗卡品在亚惊厥剂量后服用锂，见图1A），其向SE（E）的进展几乎相同。
图3
图3
锂对脑电图的影响。获得了异常但不是“癫痫”的脑电图记录。（A） 锂暴露前25分钟连续皮质内记录的功率谱分析（黑色痕迹）和给药3mEq/kg后3小时连续皮质内记录的功率谱分析（红色痕迹）。请注意，在接触氯化锂后，观察到4–5 Hz的活性显著增加。LC=左侧皮质，RC=右侧皮质。A1中的星号表示B中使用的时间间隔，用于显示与θ活动相对应的特定频率范围的急剧增加。该片段是根据长时间（小时）录音选择的。（C） 除了θ活动增加的具体表现外，在4至5 Hz频率下发生的单个事件的幅度和数量也显著增加。使用Origin软件（Microcal，v7.0）进行数据分析。
图4
图4
接触锂会导致BBB的渗透率迅速增加。在氯化锂注射后3小时和20小时，通过动脉灌注FITC-标记的白蛋白来评估血脑屏障BBB的完整性。该技术可以可视化脑血管系统，并揭示BBB的最终泄漏（Cavaglia等人，2001年）。换言之，这项技术是微血管成像的一种变体，在牺牲和固定之前，将荧光标记物（在本例中为FITC-白蛋白）注入动脉内，而不是对比剂。一些切片进行了星形细胞标记GFAP或核染色DAPI（B）的复染。请注意，在幼年动物中（A），血管完整性和毛细血管网络明显且均匀分布在皮质切片中（A”）。在用锂（B）预处理的动物中，在LiCl注射后3小时观察到血脑屏障的大量但有限的渗漏。请注意，荧光标记白蛋白的外渗导致标记物的耗竭，该标记物通常允许可视化整个血管结构。因此，从渗漏点上游，血管系统的充盈不太明显（用白色星号表示）。锂引起的血脑屏障通透性变化主要见于额叶和颞叶皮层，包括海马和周围结构（C–F中的箭头，相对于注射氯化锂后20小时）。D表示C中区域的扩大，用虚线突出显示。E是指控制外侧皮质中的另一个区域，强调假定毛细血管结构水平的渗漏。F显示颞皮质广泛渗漏。丘脑（G）也偶尔出现渗漏。
图5
图5
锂的作用不仅限于脑血管通透性，还包括改变脑脊液循环和脑室周围神经胶质增生。暴露于锂后，动物出现不对称心室（见A中的虚线和箭头）。室管膜层附近广泛的GFAP染色显示，与心室扩大相关的是明显的不对称胶质增生（B）征象。FITC白蛋白微血管成像显示脑室周围区域血脑屏障局灶性渗漏（箭头A）。虚线表示软脑膜表面(下午，软脑膜）；cx公司，皮层。
图6
图6
锂诱导循环白细胞快速活化。在CD3阳性和阴性细胞中分离白细胞，以量化T淋巴细胞（CD3+）或单核细胞/巨噬细胞（CD3-）的活化。（A，B）与对照组相比，CD3阴性人群（粒细胞/单核细胞）中表面标记CD11b的表达增加。CD11b与内皮细胞上内源性表达的细胞间粘附分子1相互作用，以稳定白细胞与内皮的粘附，促进白细胞从循环中募集到组织中。（C） 锂治疗后CD4:CD8比率迅速显著下降，反映了细胞毒性T细胞活性增加。CD3是一种由成熟T细胞表达的三亚单位复合物。成熟T细胞表达CD4或CD8。CD4是Ig表基因家族的成员，是一种单链跨膜糖蛋白。CD4和CD8在T细胞激活过程中充当共同受体。CD4表达于T辅助细胞表面，而CD8主要表达于细胞毒T细胞表面，但也可在自然杀伤细胞上发现。（D） 服用锂后IL-1β迅速增加。注意，服用锂后的血清IL-1β水平与服用惊厥剂量匹罗卡品后的水平相当。SE后，IL-1β水平降低，这意味着SE后所报告的IL-1β激增（Marchi等人，2007b）是癫痫发作前增加的尾部，而不是SE本身的结果（Vezzani和Granata，2005；Cucullo等人，2008）。
图7
图7
用Il-1ra预处理可预防毛果芸香碱诱导的SE。A中的图表显示了预处理（或不处理）IL-ra 35μg/kg时，320 mg/kg匹罗卡品后接受SE的动物百分比。在匹罗卡平后2小时进行视频脑电图监测。B中的脑电图轨迹显示，在单用匹罗卡品或用Il-1ra预处理动物后记录到典型的SE。两个例子强调了13只动物中有9只没有达到行为学和脑电图评估的SE。尽管用IL-ra进行了预处理，但四只大鼠仍表现出SE。然而，与非IL-ra治疗的动物相比，SE在表型和心电图上的严重程度较低。这在C中进一步进行了行为量化垂直钢筋显示不同组中不同发作状态的时间依赖性进展。符号−、±和+表示对特定阶段发生的特定行为变化数量的估计。Racine分期用于将进展阶段划分为SE。（D–E）IL-ra的作用是由于BBB保护。我们量化了1）对照大鼠、2）在SE发作时处死的毛果芸香碱治疗大鼠（320 mg/kg）和3）在注射毛果芸香碱前2小时用IL-1ra（静脉注射，35μg/kg）预处理的大鼠的外渗水平。结果表明，IL-1ra治疗后，未发生SE的大鼠的BBB损伤显著减轻（D）。此外，有一个高度统计显著性(第页<0.2）BBB开放程度与癫痫发作严重程度之间的相关性（E）。a=额叶皮层；b=顶叶皮层；c=纹状体；d=海马体；e=颞叶皮层；f=丘脑。
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