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.2008年10月28日；18(20):1565-71.
doi:10.1016/j.cub.2008.08.065。

内皮信号调节斑马鱼肝细胞顶叶极化

Takuya F Sakaguchi先生 1, 克里斯汀·萨德勒, 塞西尔·克罗斯尼尔, 迪迪埃·Y·R·斯坦尼尔
附属公司

内皮信号调节斑马鱼肝细胞顶叶极化

Takuya F Sakaguchi先生等。 当前生物. .

摘要

新的证据表明，来自内皮细胞的旁分泌信号在组织分化和器官形成中发挥作用[1-3]。在这里，我们确定了内皮细胞在肝脏器官发生过程中调节肝细胞极化的新作用。我们发现斑马鱼肝细胞的顶端区域预测了肝内胆道网络的位置。肝细胞极化的精细化与内皮细胞侵入肝脏相一致，这些内皮细胞沿着成熟的肝细胞基底表面迁移。通过遗传学、药理学和移植实验，我们提供了内皮细胞影响相邻肝细胞极化的证据。内皮细胞对肝细胞的这种影响至少部分由细胞表面蛋白“玻璃心”介导，有助于建立协调排列的肝细胞顶膜和均匀间隔的肝内导管。

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数字

图1
图1
斑马鱼肝脏发育过程中的血管和胆道网络（A和A′）Tg（flk1：EGFP公司)s843条在80 hpf时在肝脏中表达。肝内血管网络通过Tg（flk1：EGFP公司)s843条表达式如（A′）所示。（B和B′）80 hpf时Alcam表达的投影共焦图像。Alcam染色显示的肝内胆道网络如图（B′）所示。（C和C′）的合并图像Tg（flk1：EGFP公司)s843条（绿色）和Alcam（红色）表达表明肝内血管和胆道网络始终保持一定距离。肝内血管（绿色）和胆道（红色）网络示意图如（C′）所示。（D和E）的投影共焦图像（D）和z平面共焦图像Tg（flk1:EGFP）s843条幼虫可见GFP（绿色）、Prox1（蓝色）和Alcam（红色）的表达。如插图所示，单层肝细胞将血管和胆道网络分开。
图2
图2
50（A和F）、55（B和G）、60（C和H）和80（D和I）hpf时肝脏的肝内血管和胆道网络投影（A–D）和z平面（E–H）共焦图像的协调发展。图像显示的是腹部视图，位于顶部前面。（A–D）Tg（flk1:EGFP）s843条幼虫可见GFP（绿色）和Prox1（蓝色）的表达。（A） 到50 hpf时，内皮细胞在其背外侧与肝脏建立了接触（如箭头所示）。（B） 在55 hpf时，内皮细胞包围了肝脏。（C） 到60 hpf时，内皮细胞开始侵入肝脏（如白色箭头所示）。（D） 到了80 hpf，内皮细胞在肝脏中形成了一个高度分支的网络。（东-西）Tg（flk1:EGFP）s843条幼虫可见GFP（绿色）、Prox1（蓝色）和Alcam（红色）。轮廓区域被放大并显示在底部角落。（E′–H′）Alcam免疫染色单独显示。到60hpf时，Alcam的表达已被限制在与内皮细胞接触的细胞膜相反的细胞膜上（如白色箭头所示），而它仍然沿着远离入侵内皮细胞的细胞的整个细胞膜定位（如黑色箭头所示）。五十、 肝脏；P、 胰腺。
图3
图3
Alcam定位于55（A）、70（E和F）和80（B–D）hpf肝细胞Z平面共焦图像的顶膜。图像显示的是腹部视图，位于顶部前面。（A和B）野生型Tg（胶GFP）第854页幼虫可见GFP（假蓝色）、Alcam（红色）和aPKCs（假绿色）的表达。（A）和（B）中的轮廓区域被放大并显示在右下角。在55 hpf时，aPKC在Alcam限制前在肝细胞中表现出限制表达。Alcam和aPKCs在80 hpf时更广泛地共存。（C）Tg（胶GFP）第854页全心全意m567型（有）/prkci突变幼虫在80 hpf下观察GFP（假蓝色）和Alcam的表达。轮廓区域的Alcam染色被放大并显示在右下角。在80 hpf时，Alcam定位局限于野生型幼虫肝细胞的顶膜有m567型突变体，它仍然局限于大多数细胞的整个细胞膜。（D）Tg（flk1:EGFP）s843条幼虫可见GFP（假蓝色）、Alcam（红色）和Ntcp（绿色）的表达。Alcam和Ntcp免疫染色分别显示在（D′）中。阿尔卡姆和Tg（flk1：EGFP公司)s843条表达式分别显示在（D〃）中。（E和F）野生型（E）和钟表拉1164（克隆）可视化的突变（F）幼虫Tg（flk1:EGFP）s843条70 hpf时表达（绿色）、Alcam（红色）和Prox1（蓝色）。在这个阶段，虽然Alcam已经定位于野生型肝脏大多数细胞的顶膜，但它仍然定位于许多细胞的整个细胞膜clo（克隆）拉1164变异肝脏。
图4
图4
内皮细胞可以影响Alcam亚细胞定位（A–D）Tg（flk1:EGFP）s843条用VEGF受体抑制剂SU5416处理的幼虫在55至80 hpf时可以观察到GFP（绿色）、Alcam（红色）和Prox1（蓝色）在80 hpf的表达。（A） 投影共焦图像Tg（flk1：EGFP公司)s843条SU5416处理幼虫的肝脏中的表达，其中肝内血管网络（示意图如[A′]所示）被破坏，内皮细胞形成了一个死血管分支（箭头所示）。（B） 同一肝脏的投影共焦图像显示Alcam在80 hpf时的表达。Alcam阳性网络的模式（图示见[B′]）反映了肝内血管网络的破坏。（C）Alcam（红色）和Tg（flk1：EGFP公司)s843条（绿色）表达表明肝内网络仍不相交。（D） 同一幼虫的Z平面共焦图像。Alcam（用白色箭头表示）积聚在远离死血管分支的膜上（用箭头表示）。轮廓区域被放大并显示在（D′）中。（D′）中的Alcam免疫染色分别显示在（D〃）中。（E–I）Tg（flk1:EGFP）s843条幼虫含血管内皮生长因子121在80 hpf条件下观察GFP（绿色）、Alcam（伪红色）和供体细胞示踪剂（罗丹明葡聚糖；伪白色）mRNA-过表达细胞。（E） 投影共焦图像Tg（flk1：EGFP公司)s843条在肝脏中表达。移植的血管内皮生长因子121mRNA-过表达细胞（用黑色箭头表示）破坏了肝内血管网（如图[E′]所示）。（F） 同一肝脏的投影共焦图像显示Alcam在80 hpf时的表达。Alcam阳性网络的模式（示意图见[F′]）反映了肝内血管网络的破坏。（G）Alcam（红色）和Tg（flk1：EGFP公司)s843条（绿色）表达表明肝内血管网仍不相交。（H） 同一幼虫的Z平面共焦图像。轮廓区域被放大并显示在（I）中。
图5
图5
这个玻璃心基因调节肝细胞极化（A–F）Tg（flk1:EGFP）s843条野生型（A和D），情人第259页（vtn）突变体（B和E），以及玻璃心552米（黑格）突变体（C和F）幼虫，可见GFP（绿色）、Prox1（蓝色）和Alcam（红色）的表达。80 hpf时肝脏的Z平面（A–C）和投影（D–F）共聚焦图像。（A和D）在野生型幼虫中，血管网络以Tg（flk1：EGFP公司)s843条表达与以Alcam表达为标志的胆道网络保持一定距离，通常不相交。（B和E）输入vtn网络第259页突变体，肝内血管和胆道网络经常交叉（如箭头所示）。（C） 在黑格552米突变体，表型与vtn网络第259页突变体，但较温和；肝内血管和胆道网络偶尔交叉（箭头所示）。（G） 野生型、经Vegf-受体抑制剂处理的肝内血管和胆道网络之间的交叉点数量，血管内皮生长因子121mRNA-过表达细胞宿主，vtn网络第259页突变体，以及黑格552米80hpf下的突变体。误差线代表标准偏差。（H和I）vtn网络（H） 和黑格（一） 在80只hpf野生型幼虫中表达。图像显示左侧前方的侧面视图。这两种基因似乎都在内皮细胞中表达。星号表示共同的主脉。黑色箭头指向肝内血管网络。（J）80 hpf时肝脏的投影共焦图像。幼虫移植黑格内胚层中mRNA-过度表达细胞的Alcam（假红色）和罗丹明葡聚糖（供体细胞标记；假绿色）可见。箭头指向移植的黑格肝脏内mRNA过表达细胞。Alcam似乎在远离黑格mRNA-过表达细胞。Alcam表达模式如（J′）所示。
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