A key role for autophagy and the autophagy gene Atg16l1 in mouse and human intestinal Paneth cells

doi:10.1038/nature07416

.2008年11月13日；456(7219):259-63.

doi:10.1038/nature07416。 Epub 2008年10月5日。

自噬和自噬基因Atg16l1在小鼠和人肠Paneth细胞中的关键作用

肯·卡德威尔¹, 约翰·Y·刘, 萨拉·L·布朗, Hiroyuki Miyoshi三好, 乔伊·洛伊, Jochen K Lennerz公司, Chieko Kishi先生, Wumesh Kc公司, 哈维尔·A·卡雷罗, 史堤芬亨特, 克里斯蒂安·D·斯通, 伊丽莎白·M·布伦特, 兰尼克·J·泽维尔, 巴里·P·斯莱克曼, 埃伦·李, Noboru水岛, 萨迪厄斯·斯塔彭贝克（Thaddeus S Stappenbeck）, 赫伯特·W·维珍第四

附属公司

PMID： 18849966
预防性维修识别码： PMC2695978型
内政部： 10.1038/性质07416

自噬和自噬基因Atg16l1在小鼠和人肠Paneth细胞中的关键作用

肯·卡德维尔等。自然. 2008.

.2008年11月13日；456(7219):259-63.

doi:10.1038/nature07416。 Epub 2008年10月5日。

作者

肯·卡德维尔¹, 约翰·Y·刘, 莎拉·布朗, Hiroyuki Miyoshi三好, 乔伊·洛伊, Jochen K Lennerz公司, Chieko Kishi先生, Wumesh Kc公司, 哈维尔·卡雷罗, 史堤芬亨特, 克里斯蒂安·D·斯通, 伊丽莎白·M·布伦特, 兰尼克·J·泽维尔, 巴里·P·斯莱克曼, 埃伦·李, Noboru水岛, 萨迪厄斯·斯塔彭贝克（Thaddeus S Stappenbeck）, 赫伯特·W·维珍第四

附属

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院病理与免疫学系，邮编63110。

PMID： 18849966
预防性维修识别码： PMC2695978型
内政部： 10.1038/性质07416

摘要

克罗恩病是一种涉及小肠的复杂炎症性疾病，其易感性由30多个基因座控制。一个克罗恩病风险等位基因位于ATG16L1，该基因与重要酵母自噬基因ATG16同源（参考文献2）。目前尚不清楚ATG16L1或自噬在肠道生物学或克罗恩病发病机制中的作用。为了解决这些问题，我们生成了ATG16L1蛋白表达低形态的小鼠，并对其进行了特征分析，通过分析从携带ATG16L2克罗恩病风险等位基因的克罗恩病患者收集的肠道组织，验证了这些小鼠的研究结论。这里我们证明ATG16L1是一种真正的自噬蛋白。在回肠上皮内，ATG16L1和第二种必需的自噬蛋白ATG5对Paneth细胞的生物学具有选择性的重要性，Paneth是一种特殊的上皮细胞，其部分功能是通过分泌含有抗菌肽和其他改变肠道环境的蛋白质的颗粒内容物。ATG16L1-和ATG5缺陷的Paneth细胞在颗粒胞吐途径中表现出显著的异常。此外，转录分析显示ATG16L1缺乏的Paneth细胞特异性功能意外增加，包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号传导和脂质代谢相关基因、急性期反应物和两种脂肪细胞因子瘦素和脂联素的表达增加，已知直接影响肠道损伤反应。重要的是，ATG16L1克罗恩病风险等位基因纯合子的克罗恩病患者表现出与自噬蛋白缺乏小鼠相似的Paneth细胞颗粒异常，并表现出瘦素蛋白水平升高。因此，ATG16L1，以及可能的自噬过程，通过对Paneth细胞的细胞生物学和特殊调节特性的选择性影响，在小鼠和克罗恩病患者的肠上皮内发挥作用。

PubMed免责声明

数字

**图1。Atg16L1在细胞和肠道自噬中的作用**
一，含有剪接受体和βgeo外显子的基因陷阱载体破坏*附件16L1*Atg16L1外显子6和10后内含子区域内插入的基因位点^HM1型和Atg16L1^公顷行。b条，通过Western blot分析检测小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）全细胞裂解物中Atg16L1的α和β亚型。**c-d公司**，附件5^−/−和Atg16L1^HM公司MEF在雷帕霉素（50μg/ml）和环己酰胺（5μg/ml(**c（c）**)并量化（n=3）(d日).电子-传真在雷帕霉素（50μg/ml）或二甲基亚砜对照中培养4小时的MEF中LC3表达的Western blot分析(**e（电子）**). 雷帕霉素存在下LC3-II表达的定量（n=6）(**（f）**).克，通过Atg16L1回肠裂解物的Western blot检测Atg16L 1、LC3和p62^HM公司老鼠。长时间暴露后，在两个突变系中均可检测到Atg16L1。**h-i型**，Atg16L1的量化(小时)回肠裂解液中p62（n=3）。蛋白质水平通过密度测定法定量，并归一化为肌动蛋白。*P（P）*数值采用双尾学生t检验计算。误差条代表SEM。

**图2。Atg16L1或Atg5突变导致Paneth细胞颗粒胞吐途径中断**
**a-b公司**，WT回肠粘膜表面正上方拍摄的整体图像(一)和Atg16L1^HM公司(b条)小鼠染有*大蜗牛*标记粘液（绿色）和针对溶菌酶（红色）的抗血清的凝集素。图像代表3个WT和3个Atg16L1^HM公司老鼠。**c（c）**-d日WT的回肠切片(**c（c）**)和Atg16L1^HM公司(d日)PAS-碱性蓝染色的小鼠（虚线表示隐窝单位，箭头表示Paneth细胞）。图像代表16 WT、16 Atg16L1^HM1型和14 Atg16L1^公顷，每个分析了100多个地穴。**电子-传真**，WT中溶菌酶（红色）染色切片的间接免疫荧光代表性图像(**e（电子）**)和Atg16L1^HM公司(**（f）**)小鼠回肠隐窝。克，Paneth细胞显示四种溶菌酶表达模式之一（用红色表示，白色表示排除溶菌酶的区域）：正常（D₀)，无序（D₁)，耗尽（D₂)和漫反射（D_三).h-i型，来自Atg16L1的Paneth细胞数量^HM公司(小时)和*附件5^{flox/flox公司}绒毛蛋白-Cre*(我)显示每种溶菌酶表达模式的小鼠（n=6660个来自5 Atg16L1的细胞^HM公司小鼠和5只WT小鼠的5634个细胞；n=1756个来自2的细胞*附件5^{flox/flox公司}绒毛蛋白-Cre*老鼠和1649只来自2附件5^{flox/flox公司}老鼠）。比例尺：**a-b公司**，200微米；**立方英尺**，10微米*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。*P（P）*数值采用双尾学生t检验计算。误差条代表SEM。

**图3。Atg16L1在Paneth细胞结构和转录谱中的关键作用**
**a-d公司**同窝卵WT的EM(一,**c（c）**)和Atg16L1^HM公司(b条,d日)Paneth细胞（a，b：虚线表示单个细胞，星号表示正常祖细胞；c，d：蓝色星号表示WT Paneth和Atg16L1中的正常线粒体^嗯祖细胞，红色菱形表示线粒体退化，虚线框表示正常高尔基体隔室，黄色星号表示颗粒）（n=3只小鼠/基因型）。**e（电子）**，线粒体完整性根据可见线粒体切片显示完整池的百分比进行量化（n=49 WT和71 Atg16L1^HM公司单元格）。**（f）**，使用MSigDB的经典路径收集，从Atg16L1缺陷的Paneth细胞相对于WT细胞的差异表达基因中映射出与人类同源基因相关的路径的丰富。条形图显示了使用超几何分布的每条路径的富集p值的负对数（参见方法）*表示发现显著富集的途径（p<0.05）。只有一个指定基因的路径被排除在图表之外。克，mRNA在Atg16L1缺陷的Paneth细胞（基线=WT Paneth）或Atg16L缺陷的胸腺细胞（基线=WT胸腺细胞）中富集的选定基因图。N.S.=不显著。比例尺：**a-b公司**，10微米；**c-d公司**500纳米。

**图4。克罗恩病患者的疾病风险等位基因纯合子*ATG16L1型*显示与Atg16L1类似的Paneth细胞异常^HM公司老鼠**
**a-b公司**克罗恩病纯合子患者回肠-结肠切除术后未累及区域的H&E染色切片(一)或风险等位基因(b条)第页，共页*ATG16L1型*（蓝色虚线表示地下室单元）。**立方英尺**，对照组Paneth细胞的免疫荧光图像(**c（c）**,**e（电子）**)以及具有风险等位基因的患者(d日,**（f）**)溶菌酶染色（红色）(**c（c）**,d日)瘦素（绿色）的双重标记(**e（电子）**,**（f）**)（黄色虚线表示地下室单元）。克，采用与图3中小鼠切片相同的标准对异常溶菌酶表达进行量化（c和e中高危患者的n=6829个细胞，对照组的n=8182个细胞，d和e中两种基因型的n=5个患者）。对患者样本中瘦素阳性D3细胞进行定量，该样本为风险等位基因纯合子（共检测580个隐窝，76/322个D3细胞为阳性），安全等位基因纯合子（总共749个隐窝中，11/93个D3电池为阳性）。比例尺：**a-f型**，10微米*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。*P（P）*数值采用双尾学生t检验计算。误差条代表SEM。

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中的注释

自噬缺陷导致paneth细胞分泌途径和促炎信号的改变。
萨拉斯·A、帕内斯·J。 Salas A等人。胃肠病学。2009年10月；137(4):1527-9. doi:10.1053/j.gastro.2009.08.021。Epub 2009年8月28日。胃肠病学。2009 PMID：19717131 没有可用的摘要。

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