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.2008年11月15日；140(1):48-57.
doi:10.1016/j.pain.2008.07.005。 Epub 2008年8月27日。

糖尿病大鼠的痛觉超敏和痛觉过敏由GABA和脊髓氯化钾共转运体耗竭介导

科琳·乔利瓦尔 1, 科琳娜·李安, 哈拉·M·拉莫斯, 奈杰尔·加尔各答
附属公司

糖尿病大鼠的痛觉超敏和痛觉过敏由GABA和脊髓氯化钾共转运体耗竭介导

科琳·乔利瓦尔等。 疼痛. .

摘要

糖尿病大鼠表现出疼痛性神经病变的行为指标，这可能是人类状况的模型。糖尿病大鼠福尔马林试验期间的痛觉过度伴随着兴奋性神经递质脊髓释放的明显反常减少和抑制性神经递素GABA的增加。脊髓中氯化钾共同转运体KCC2的表达减少促进GABA的兴奋性。因此，我们测量了疼痛性糖尿病神经病变大鼠脊髓KCC2的表达，并探讨了GABA（A）受体的作用。糖尿病大鼠脊髓中KCC2蛋白水平显著降低，而NKCC1和GABA（A）受体水平不变。GABA（A）受体拮抗剂荷包牡丹碱的脊髓递送可减少糖尿病大鼠福尔马林诱发的畏缩，并可剂量依赖性地缓解触觉超敏。GABA（A）受体介导的脊髓H反射的速率依赖性抑制在糖尿病大鼠的脊髓中不存在。用KCC2阻滞剂DIOA治疗的对照大鼠，通过表现出福尔马林诱发的畏缩增加和速率依赖性抑郁减轻来模拟糖尿病。荷包牡丹碱缓解糖尿病大鼠痛觉超敏和福尔马林诱发的痛觉过敏的能力与脊髓KCC2减少所预测的GABA性质的逆转一致，并表明KCC2表达减少和GABA释放增加有助于糖尿病脊髓介导的痛觉敏感性。

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数字

图1
图1
KCC2、NKCC1和GABA一大鼠脊髓受体蛋白水平。密度定量和代表性印迹(一)KCC2（140kDa）(B类)NKCC1（145 kDa）和(C类)GABA公司一对照组和8周STZ糖尿病大鼠脊髓中的受体α2亚单位（53kDa）。C=对照组，D=糖尿病患者。数据表示为平均值+SEM，n=7-10/组，并使用未配对值与对照值进行比较t吨检验，*p＜0.05。
图2
图2
荷包牡丹碱和麝香酚对触觉超敏反应的影响。(一)鞘内注射生理盐水（方形开口）、0.3μg荷包牡丹碱（方形闭合）或0.3μg麝香醇（三角形闭合）后8周糖尿病大鼠的触觉反应，以%MPE表示。数据表示为平均值±SEM，n=6-13/组。(B类)荷包牡丹碱对注射30分钟后触觉超敏反应的剂量依赖性疗效。数据表示为平均值±SEM，n=6-13/组，并使用单向方差分析和Dunnett事后检验与生理盐水（0）进行比较，*p<0.05，**p<0.01。
图3
图3
荷包牡丹碱和麝香醇对对照组和糖尿病大鼠爪子热反应和甩尾反应的影响。(一)注射荷包牡丹碱或麝香醇30分钟后，爪子热反应表现为与基线相比的%变化。(B类)甩尾反应表示为注射生理盐水、0.3μg荷包牡丹碱或0.3μg麝香草酚后30分钟与基线相比的%变化，白色条：对照组，黑色条：糖尿病组。数据为平均值+SEM，n=8-11/组，并使用配对与基线（生理盐水或0）数据进行比较t吨测试，*p<0.05，**p<0.01。
图4
图4
荷包牡丹碱和DIOA对福尔马林诱发的痛觉过敏的影响。(一)注射0.5%福尔马林后1小时内福尔马林引起的畏缩。对照组和糖尿病大鼠在福尔马林前15分钟注射生理盐水或0.6μg荷包牡丹碱。数据为平均值±SEM。(B类)第1阶段（0-10）和第2阶段（15-60分钟）的畏缩总和。数据为平均值+SEM，n=6-16/组，并使用单向方差分析和Bonferroni的事后检验进行比较**p<0.01，***p<0.001。(C类)注射0.5%福尔马林后1小时内福尔马林引起的畏缩。对照组大鼠在福尔马林前15分钟注射生理盐水或30μg DIOA，5分钟后注射生理盐水和0.6μg荷包牡丹碱。数据为平均值+SEM(D类)福尔马林试验第1阶段（0-10）和第2阶段（15-60分钟）期间的退缩总数。数据为平均值+SEM，n=7-16/组，采用单向方差分析和Bonferroni事后检验进行比较，**p<0.01。
图5
图5
糖尿病或DIOA对速率依赖性抑郁症的影响。测量对照组、对照组+DIOA和糖尿病大鼠的H波振幅。在RDD测量前5分钟鞘内注射DIOA（30μg）。(一)连续8次5 Hz刺激的H波振幅表示为基线百分比。数据表示为平均值±SEM(B类)第一次和第二次爆发之间H波振幅的变化以百分比变化表示。数据表示为平均值+SEM，n=17-26/组，并使用单向方差分析和Bonferroni的事后检验与对照数据进行比较。***p<0.001。
图6
图6
荷包牡丹碱对对照组、DIOA治疗组或糖尿病大鼠的速率依赖性抑郁的影响。在荷包牡丹碱前5分钟鞘内注射盐水或DIOA（30μg）。鞘内注射荷包牡丹碱（0.6μg），5分钟和10分钟后测量8×5hz刺激的H波振幅。第一次和第二次爆发之间的H波幅度变化以百分比变化表示。数据为平均值+SEM，n=10-22/组，并使用单因素方差分析和Bonferroni的事后检验与基线（时间0数据）或时间0（药物后测量）进行比较。*与各自的时间相比，p<0.05，与基线相比，p<0.01。
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