AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics

doi:10.1016/j.cell.2008.06.051

.2008年8月8日；134(3):405-15.

doi:10.1016/j.cell.2008.06.051。 Epub 2008年7月31日。

AMPK和PPARdelta激动剂是运动模拟物

维亨A Narkar¹, 迈克尔·唐斯, 露丝·T·余, 埃米·恩布勒, 王勇（Yong Xu Wang）, 埃斯特·巴纳约, 玛丽亚·米哈伊洛娃, 迈克尔·C·纳尔逊, 邹玉华, 亨利·朱吉隆, Heonjoong Kang公司, 鲁本·J·肖, 罗纳德·M·埃文斯

附属公司

PMID： 18674809
预防性维修识别码： PMC2706130型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.06.051

AMPK和PPARdelta激动剂是模拟运动的药物

维亨A Narkar等。单元格. 2008.

.2008年8月8日；134(3):405-15.

doi:10.1016/j.cell.2008.06.051。 Epub 2008年7月31日。

作者

维亨A Narkar¹, 迈克尔·唐斯, 露丝·T·余, 埃米·恩布勒, 王永旭, 埃斯特·巴纳约, 玛丽亚·米哈伊洛娃, 迈克尔·C·纳尔逊, 邹玉华, 亨利·朱吉隆, Heonjoong Kang公司, 鲁本·J·肖, 罗纳德·M·埃文斯

附属

¹美国加利福尼亚州拉霍亚市索尔克研究所基因表达实验室，邮编92037。

PMID： 18674809
预防性维修识别码： PMC2706130型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2008.06.051

摘要

耐力运动对一般健康的好处使人们希望能够识别出能够模拟或增强运动治疗代谢性疾病效果的口服活性剂。虽然某些天然化合物，如白藜芦醇，具有增强耐力的活性，但其确切的代谢目标仍不明确。因此，我们在跑步机跑步试验中测试了特定路径药物对小鼠耐力的影响。我们发现PPARbeta/delta激动剂和运动训练可以协同增加成年小鼠的氧化肌纤维和跑步耐力。由于训练激活AMPK和PGC1alpha，我们随后测试了口服活性AMPK激动剂AICAR是否足以克服运动需求。出乎意料的是，即使在久坐的小鼠中，仅4周的AICAR治疗就诱导了代谢基因，并提高了44%的跑步耐力。这些结果表明，AMPK-PPARdelta途径可以被口服活性药物靶向，以增强训练适应能力，甚至在不运动的情况下提高耐力。

PubMed免责声明

数字

**图1。小鼠合成PPARδ激活**
**（A）**相对基因表达水平*Ucp3，Cpt 1*和*预测值k4*与车辆隔离的股四头肌**（五）**和GW1516（GW）-处理野生型小鼠以及肌肉VP16-PPARδ转基因小鼠（Wang等人，2004）**（TG）**和非转基因**（重量）**同窝的人。数据表示为平均值±SEM（N=4-9）。*表示以下各项之间的统计显著差异**千兆瓦**和**V（V）**组或**热失重**和重量组（p<0.05，未配对学生t检验）。**（B）**久坐小鼠的跑步耐力。耐力测试于**V（V）**（开放式酒吧）和**千兆瓦**（黑条）-治疗前（第0周）和治疗后（第5周）的野生型小鼠。数据表示为平均值±SD（N=6）。**（C）**车辆治疗的久坐者的典型变性染色冻存腓肠肌横截面**（五）**GW1516治疗久坐**（千兆瓦）**，经车辆处理的运动**（事务处理）**和GW-处理行使**（Tr+GW）**老鼠。I型纤维被染成深蓝色。**（D）**I型光纤定量（N=3）。**（E）**线粒体DNA与核DNA比率的折叠变化（N=9）。（D）和（E）中的数据表示为平均值±SEM。*指示以下各项之间的统计差异**V（V）**和指示组（p<0.05，单向方差分析；事后：Dunnett多重比较测试）。

**图2。股四头肌的基因和蛋白质表达**
相对基因表达水平**（A）**粮农组织**(*Ucp3单位*,*Cpt 1b号*,*预测值k4*)**,**（B）**脂肪酸储存**(*Scd1号机组*,*Fasn公司*,*srebf1c*)**和**（C）**脂肪酸摄取*（第36页*,*液化石油气*)股四头肌的生物标志物**V（V）**,**千兆瓦**,**Tr公司**和**Tr+GW**组。数据表示为平均值±SEM（N=9）小鼠。*表示以下各项之间的统计显著差异**V（V）**和指示组（p<0.05，单向方差分析；事后：Dunnett多重比较测试）。**（D）**氧化生物标志物的蛋白质表达水平**（肌红蛋白、UCP3、CYCS、SCD1）**和装载控制**（微管蛋白）**股四头肌（N=3）。

**图3。运动训练小鼠的跑步耐力和基因特征**
跑步耐力测试于**V（V）**（开放式酒吧）和**千兆瓦**-（黑条）在运动训练前（第0周）和运动训练后（第5周）对小鼠进行治疗。跑步耐力表示为时间**（A）**和距离**（B）**每组的动物都在奔跑。数据表示为平均值±SD（N=6）***表示以下各项之间的统计显著差异**V（V）**和**千兆瓦**-治疗运动小鼠（p<0.001）（单向方差分析；事后：Tukey多重比较试验）。**（C）**维恩图比较**千兆瓦**,**Tr公司**和**Tr+GW**在股四头肌微阵列分析中鉴定的靶基因（N=3）。选择标准采用了Bonferroni多重比较试验的p<0.05。**（D）**Tr+GW小鼠靶基因的分类。**（E）**在GW、TR、TR+GW和VP16-PPARδ肌肉中48个独特的TR+GW靶基因的相对表达。每种情况都由来自两个样本的数据表示（每个样本来自三只小鼠）。（提供了用于折叠变换的配色方案）。

**图4。PPARδ和AMPK协同调节肌肉基因表达**
**（A）**和**（B）**分别表示运动中AMPK的激活和骨骼肌中VP16-PPARδ的过度表达。**（C）**的比较**Tr+GW**和**AI+GW**股四头肌的依赖性基因特征（N=3）。使用的选择标准与图3C中使用的标准类似。**（D）**52个常见目标的分类**Tr+GW**和**AI+GW**基因签名。的表达式*Scd1号机组* **（E）**，ATP柠檬酸裂解酶*（阿克里）* **（F）**、HSL（唇形） **（G）**,*Fabp3基因* **（H）**,*液化石油气* **（一）**和*预测值k4* **（J）**载药处理小鼠股四头肌的转录物**（五）**，GW1516(**千兆瓦**，5mg/kg/天），AICAR(**人工智能**，250 mg/kg/天）和两种药物的组合**（GW+AI）**持续6天。数据表示为平均值±SEM（N=6）。*表示以下各项之间的统计显著差异**V（V）**和指示组（p<0.05，单向方差分析；事后：Dunnett多重比较测试）。

**图5。AMPK-PPARδ相互作用**
**（A-D）**用V、GW、AI和GW+AI处理24小时后，野生型和PPARδ缺失的原代肌肉细胞中代谢基因的表达**（E-F，J）**，AD293细胞转染PPARδ+RXRα+Tk-PPRE以及对照载体AMPKα1、α2和/或PGC1α，如图所示。**（E）**AMPKα1或α2对基础PPARδ转录活性的诱导。**（F）**与对照组（开放三角形）相比，AMPKα1（闭合圆）或AMPKβ2（闭合方形）增强了PPARδ转录活性的剂量依赖性诱导。在**（G-I、K）**，AD293细胞转染并按指示处理。**（G-H）**代表性印迹显示转染细胞的免疫共沉淀**（G）**或内源性**（H）**带标记-PPARδ的AMPK。**（一）**所述转染AD293细胞中PPARδ的代谢p32标记。**（J）**AMPKα2亚基和PGC1α对基础（V）和配体（GW）依赖性PPARδ转录活性的协同调节。**（K）**PPARδ而非AMPKα2亚单位与Flag-PGC1α的共免疫沉淀。中的数据**（A）**-**（D）**（n=6），**（E）**、和**（J）**（n=3-4）表示为平均值±SEM，*表示统计显著性（p<0.05，单因素方差分析；事后：Dunnett的多重比较测试）。

**图6。AICAR提高跑步耐力**
在**A-F公司**、C57Bl/6J小鼠用载体（开条/细线）或AICAR（500mg/kg/天，4周）（闭条/粗线）治疗。**（A）**显示股四头肌UCP3、磷酸乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、磷酸-AMPK和总-AMPK水平的代表性免疫印迹。**（B）**平均体重。**（C）**附睾脂肪质量与体重的百分比。**（D）**12小时内测得的耗氧量（mg/kg/hr）。**（E）**中的数据**（D）**表示为AUC。**（F）**跑步耐力是时间的函数(*上部面板*)和距离(*下部面板*).（G）AICAR治疗诱导的代表性氧化基因（250 mg/kg/天，6天）。**（H）**氧化生物标志物的表达(*Scd1、Fasn*，P第1a段，Pdk4)野生型和PPARδ为零的原发性成肌细胞用载体（开放棒）或AICAR（封闭棒）处理72小时。**（一）**描述肌肉基因组重新编程中运动/AMPK-PPARδ相互作用的模型。中的数据**（B）**和**（C）**（n=10），**（D）**和**（E）**（n=4），**（F）**（n=15-20），以及**（H）**（n=9）表示为平均值±SEM，*表示统计显著性（p<0.05，未配对学生t检验）。

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单元格。2008年10月3日；135(1):189

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[7] Bassel-Duby R，Olson EN公司。骨骼肌重塑中的信号通路。每年。生物化学评论。2006;75:19–37.-公共医学

[8] Bassel-Duby R，Olson EN公司。骨骼肌重塑中的信号通路。每年。生物化学评论。2006;75:19–37.-公共医学

[9] Chen ZP、Stephens TJ、Murthy S、Canny BJ、Hargreaves M、Witters LA、Kemp BE、McConell GK。运动强度对人类骨骼肌AMPK信号的影响。糖尿病。2003;52:2205–12.-公共医学

[10] Chen ZP、Stephens TJ、Murthy S、Canny BJ、Hargreaves M、Witters LA、Kemp BE、McConell GK。运动强度对人类骨骼肌AMPK信号的影响。糖尿病。2003;52:2205–12.-公共医学

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