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.2008年8月;8(4):440-8.
doi:10.1016/j.coph.2008.07.005。 Epub 2008年8月12日。

前列腺癌雄激素受体途径的靶向性研究

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前列腺癌雄激素受体途径的靶向性研究

于晨等。 Curr Opin药理学. 2008年8月.

摘要

当前列腺癌在雄激素缺乏治疗后进展时,目前只有一种治疗方案,即多西紫杉醇,已被证明可以延长寿命。最近的研究表明,去势耐受性前列腺癌(CRPC)继续依赖雄激素受体(AR)信号,尽管血清雄激素水平较低,但AR信号被重新激活。目前可用的AR靶向治疗,包括GnRH激动剂和抗雄激素,不能完全阻断AR信号。雄激素缺乏环境中增强AR信号的几种机制已经被阐明。这些包括AR突变,可通过低雄激素水平或其他内源性类固醇激活,AR过度表达,雄激素的局部脑内合成增加,酪氨酸激酶途径上调。这导致了许多针对AR信号通路的新型药物的开发,包括更有效的抗雄激素药物、CYP17抑制剂、雄激素合成所需的酶、5α还原酶抑制剂、保护AR不降解的HSP90抑制剂、,组蛋白去乙酰化酶抑制剂是最佳AR介导转录所必需的,也是酪氨酸激酶抑制剂的抑制剂。其中许多策略目前正在CRPC的临床试验中进行测试。

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图1
图1
AR通路的治疗靶点示意图。1)AR与分子查巴罗宁HSP90结合,阻止其降解。HSP90抑制剂,如17-AAG,可导致AR降解并降低AR水平。2)在使用促性腺激素释放激素激动剂停止睾丸雄激素合成的男性中,残留的血清雄激素由肾上腺合成。此外,证据表明肿瘤内雄激素合成。非特异性p450抑制剂酮康唑和17-裂解酶抑制剂阿比特龙都可以抑制这两者。3)睾酮通过5α-还原酶转化为更有效的二氢睾酮(DHT),该酶被非那雄胺和度他雄胺抑制。4)配体,如DHT与AR结合,这被抗雄激素如比卡鲁胺和新型药物MDV-3100和BMS641988抑制。AR的突变和AR过表达可以将内源性类固醇(如孕激素、雌激素、皮质类固醇)和一些抗雄激素转化为激动剂。MDV-3100设计用于抑制AR功能,即使AR过度表达。5)受体酪氨酸激酶的激活,尤其是HER2,可以导致下游AR的激活。两种直接磷酸化酪氨酸AR的下游激酶是Ack1和SRC。受体酪氨酸激酶的其他下游途径,包括AKT和MAP激酶途径也受到牵连。抗体,如曲妥珠单抗和佩图单抗,小分子TKI抑制剂,如埃洛替尼和拉帕替尼,靶向HER2。达萨替尼靶向SRC。6)AR介导的正确转录需要正确的染色质状态。HDAC抑制剂通过破坏染色质结构和抑制辅激活物和RNA聚合酶II的募集来抑制AR靶基因的转录。
图2
图2
雄激素合成途径和治疗靶点。胆固醇是由乙酰辅酶A合成的,Holzbeierlein上调了这一途径中的酶等。(红色)[10]。随后,弱雄激素雄烯二酮、睾酮和强效DHT由胆固醇合成,Stanbrough发现该途径中的酶上调等。(蓝色)和蒙哥马利等。(橙色)[22,23]。阿比特龙阻断同时含有17α-羟化酶/C17,20-裂解酶活性的CYP17(盒装橙)。Dutazeride阻止SRD5A1和SRD5A2(绿色方框)。

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引用人

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