Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory

doi:10.1038/nm1782

.2008年8月；14(8):837-42.

doi:10.1038/nm1782。 Epub 2008年6月22日。

从阿尔茨海默病患者大脑中直接分离的淀粉样β蛋白二聚体损害突触可塑性和记忆

Ganesh M Shankar公司¹, 李少敏, 塔潘·H·梅塔, 阿玛亚·加西亚-穆诺兹, 妮娜·谢泼德森, 伊梅尔达·史密斯, 弗朗西丝卡·M·布雷特, 迈克尔·法雷尔, 迈克尔·J·罗文, 辛西娅·莱梅尔, Ciaran M Regan公司, 多米尼克·M·沃尔什, 贝尔纳多·萨巴蒂尼, 丹尼斯·J·塞尔科

附属公司

PMID： 18568035
预防性维修识别码： PMC2772133型
内政部： 10.1038/nm1782

从阿尔茨海默病患者大脑中直接分离的淀粉样β蛋白二聚体损害突触可塑性和记忆

Ganesh M Shankar公司等。自然·医学. 2008年8月.

.2008年8月；14(8):837-42.

doi:10.1038/nm1782。 Epub 2008年6月22日。

作者

Ganesh M Shankar公司¹, 李少敏, 塔潘·H·梅塔, 阿玛亚·加西亚-穆诺兹, 尼娜·谢泼德森, 伊梅尔达·史密斯, 弗朗西丝卡·M·布雷特, 迈克尔·法雷尔, 迈克尔·J·罗文, 辛西娅·莱梅尔, Ciaran M Regan公司, 多米尼克·M·沃尔什, 贝尔纳多·萨巴蒂尼, 丹尼斯·J·塞尔科

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市路易斯·巴斯德大道77号百翰女子医院和哈佛医学院神经疾病中心，邮编：02115。

PMID： 18568035
预防性维修识别码： PMC2772133型
内政部： 10.1038/nm1782

摘要

阿尔茨海默病对公众健康构成越来越大的威胁。尽管在细胞和动物模型方面进行了广泛的研究，但仍未能确定人脑中存在的病原体，并表明其具有阿尔茨海默病的关键特征。我们直接从阿尔茨海默病患者的大脑皮层提取可溶性淀粉样β蛋白（Abeta）低聚物。低聚物能有效抑制正常啮齿动物海马的长期增强（LTP）、增强长期抑郁（LTD）和降低树突状棘密度。阿尔茨海默病大脑中的可溶性阿贝塔也会扰乱正常大鼠学习行为的记忆。这些不同的影响具体归因于阿贝塔二聚体。从机制上讲，LTD增强需要代谢型谷氨酸受体，脊椎丢失需要N-甲基D-天冬氨酸受体。对Abeta N末端的联合抗体可防止LTP和LTD缺陷，而对中区或C末端的抗体则效果较差。阿尔茨海默病皮层的不溶性淀粉样斑块核心不会损害LTP，除非它们首先溶解以释放Abeta二聚体，这表明斑块核心基本上是不活动的，但隔离了具有联会毒性的Abeta二聚体。我们得出的结论是，从阿尔茨海默病患者大脑中提取的可溶性阿贝塔寡聚体会严重损害突触结构和功能，二聚体是最小的突触毒性物种。

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图1
在临床和神经病理学上典型的迟发性AD患者的脑提取物中检测到单聚体和寡聚体Aβ。对可溶性AD的上清液进行IP/WB分析（见方法）(一，TBS），膜相关(b条，TBS-TX100）和不溶物(**c（c）**（GuHCl）从不同类型痴呆患者的额叶（F）和颞叶（T）皮层匀浆连续提取物（见补充表1）。用多克隆Aβ抗体R1282对样品进行IP'ed，并用单克隆2G3（Aβ₄₀)+21F12（Aβ₄₂). 主题：DS，唐氏综合征伴AD；DLB，路易体痴呆；副肿瘤性小脑变性；阿尔茨海默病；多梗死性痴呆；P-AD，“病理性AD”（即无临床AD病史的散在淀粉样斑块）；FTD，额颞叶痴呆。更多信息见补充表1a。

图2
从AD脑中提取的可溶性Aβ改变海马突触生理和学习行为。(一)用于研究LTP的TBS脑提取物的IP/WB。补充表1b提供了这七例患者的临床和神经病理学诊断。(b条)在两次100 Hz刺激（HFS，箭头）后，分别用500μL TBS载体（Veh；n个＝8片）、Con 1 TBS提取物（Con TBS；n个=6）或AD 4 TBS提取物（AD TBS；n个=8). 插图显示平均基线（亮）和HFS后（暗）fEPSP轨迹；校准棒5 msec/0.2 mV(**c（c）**)500μL免疫缺失型AD TBS（AD TBS-ID）处理的海马脑片中正常诱导LTP。Con TBS的总LTP数据（蓝色，n个=6片）和AD TBS（红色，n个=8个切片）。2b表示为水平条，描绘了HFS后约50-60分钟fEPSP斜率的平均值±SEM。插入：用2G3+21F12印迹AD TBS的两个连续IP（R1282）。(d日)3名不同对照受试者的LTP数据汇总（平均值±SEM）（第1项，n个=6; 第2章，n个=6; 第3章，n个=6），4名AD受试者（AD 4n个=8; 广告5，n个=5; 公元6年，n个=6; 公元7年，n个=6），1名FTD受试者(n个=5）和1个DLB受试者(n个=6). 为了进行比较，图2b中Veh的LTP数据用灰色水平条表示**P（P）*与Veh相比<0.05。(**e（电子）**)500μL Con TBS（蓝色，n个=7）或AD TBS（红色，n个=8）在1 Hz下300个脉冲的弱刺激方案前10分钟，用小灰条表示。校准棒5 msec/0.2 mV(**（f）**)与50μM AP-V（黑色，n个=8），500μM（R/S）-MCPG（绿色，n个=7）或3μM SIB1757（橙色，n个=6). 为了进行比较，Con TBS（蓝色）和AD TBS（红色）的LTD数据（平均值±SEM）显示为水平条。(克)累积概率分布表示训练后48小时接受AD TBS（红色）或AD TBS-ID（黑色）的动物的逃避潜伏期。接受AD TBS的动物的平均逃避潜伏期明显短于接受AD TBS-ID的动物（分别为174±31.7秒和255±22.8秒；*P（P）*<0.05;n个=11和10只大鼠）。**小时。**暴露于AD脑（AD TBS-SEC）或Con脑（Con TBS-SEC）富含SEC的TBS提取物的锥体细胞的脊柱密度数据汇总，以及在存在或不存在AD TBS-SEC的情况下用500μM MCPG或20μM CPP处理的切片的脊柱密度数据汇总。*，^#*P（P）*分别与Con TBS-SEC和AD TBS-SEC相比<0.05。

图3
可溶性二聚体是人脑中最小的Aβ组装形式，对突触生理产生剧烈干扰。(一)将AD（顶面板）和对照（底面板）脑的TBS提取物进行非变性SEC处理。SEC组分冻干并用2G3+21F12进行WB处理；左侧分子量（kDa）。注意，AD TBS提取物中的Aβ单体和二聚体是从空隙体积末端洗脱的材料中回收的（馏分3/4）。对照（Con）脑提取物不含Aβ。(b条)用AD或Con-TBS提取物中的SEC馏分处理的切片的总LTP数据（平均值±SEM）(n个=所有样品的6片），如图3a所示。(**c（c）**)AD TBS和Con TBS的IP-SEC分馏的代表性WB（2G3+21F12）。TBS提取物（500μL）用3D6（3μg/mL）免疫沉淀，用样品缓冲液洗脱，并进行SEC。富集二聚体（第7–8部分）和富集单体（第10–11部分）IP-SEC部分分别合并，与Con TBS中的相应部分相同(d日)用AD的IP-SEC组分和对照脑TBS提取物处理的切片的LTP数据汇总（平均值±SEM），如图3c所示（Con组分10-11，n个=5; AD分数10–11，n个=5; Con分数7–8，n个=7; AD分数7-8，n个=7). (**e（电子）**)突变体Aβ₄₀-S26C在氧化条件下形成二聚体（ox），可通过β-ME（红色）处理还原为单体。用100 ng野生型Aβ进行银染₄₀（wt）肽或突变肽(**（f）**)用5、50或100 nM wt Aβ处理的切片的总LTP数据（平均值±SEM）₄₀（黑色）或氧化Aβ₄₀-S26C（红色）表明氧化的Aβ₄₀-S26C二聚体以更大的效力抑制LTP（100 nM Aβ₄₀-S26C，n个=4;n个=所有其他处理为5）。车辆控制（标绘为0 nM）为50 mM醋酸铵(n个=4）对于S26C肽和0.1%氢氧化铵(n个=4）对于wt肽。

图4
不溶性淀粉样核含有Aβ二聚体，具有突触毒性，但不易释放。(一)从100 mg富含斑块的AD脑中制备的TBS不溶性颗粒的连续提取物的IP/WB（图2a中的病例AD 5）（见方法）。最终TBS洗涤表明，在连续4次SDS洗涤后，无法从颗粒中提取额外的可溶性Aβ。然后将剩余的富含核心的颗粒在甲酸（FA核心提取物）中孵育，并通过IP/WB分析，发现不溶性核心含有Aβ单体和二聚体（最右侧车道）。(b条)如图4a所示，最终TBS清洗后的岩芯制备物用0.2%刚果红染色，并通过明视野（左）和偏振（右）显微镜观察。孤立的淀粉样核显示出刚果红（红色箭头）的特征性双折射。从Con 3（图2a）制备的类似材料不包含任何此类结构。比例尺=5μm。(**c（c）**)如图4a和b所示制备的岩芯用88%甲酸萃取，并用NaOH中和。仅用FA/NaOH载体处理的切片的汇总LTP数据（FA Veh，n个=5），或使用AD的FA/NaOH核心提取物（AD核心FA提取物，n个=7）或对照组（Con核心FA提取物，n个=5）大脑。校准棒，5 msec/0.2 mV(d日)如图4a、b所示，从100 mg AD皮质（AD核心制剂，n个=5）或Con皮层（Con核心准备，n个=5). 校准棒，5毫秒/0.3毫伏。

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1. Lambert MP等人。来源于Abeta1-42的可扩散非纤维配体是有效的中枢神经系统神经毒素。美国国家科学院院刊，1998年；95:6448–53.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Mucke L等。野生型人类淀粉样蛋白前体转基因小鼠中abeta 1-42的高水平神经元表达：无斑块形成的突触毒性。神经科学杂志。2000;20:4050–8.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Morgan D等。在阿尔茨海默病动物模型中接种β肽疫苗可防止记忆丧失。自然。2000;408:982–5.-公共医学
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