Amantadine-induced conformational and dynamical changes of the influenza M2 transmembrane proton channel

doi:10.1073/pnas.0711500105

.2008年2月5日；105(5):1483-8.

doi:10.1073/pnas.0711500105。 Epub 2008年1月29日。

金刚烷胺诱导流感M2跨膜质子通道的构象和动力学变化

莎拉·卡迪¹, 梅红

附属公司

PMID： 18230730
预防性维修识别码： PMC2234170型
内政部： 10.1073/pnas.0711500105

金刚烷胺诱导流感M2跨膜质子通道的构象和动力学变化

莎拉·卡迪等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年2月5日；105(5):1483-8.

doi:10.1073/pnas.0711500105。 Epub 2008年1月29日。

作者

莎拉·卡迪¹, 梅红

附属

¹爱荷华州立大学化学系，美国爱荷华州艾姆斯市，IA 50011。

PMID： 18230730
预防性维修识别码： PMC2234170型
内政部： 10.1073/pnas.0711500105

摘要

甲型流感病毒M2蛋白形成跨膜质子通道，对病毒感染和复制至关重要。金刚烷胺阻断了这个通道，从而抑制了病毒的复制。阐明M2蛋白的高分辨率结构及其与金刚烷胺结合后的变化对于设计抗病毒药物以对抗甲型流感病毒对金刚烷烷胺日益增长的耐药性至关重要。我们使用魔角旋转固体核磁共振来确定蛋白质M2TMP跨膜结构域在脂质双层中的载脂蛋白和金刚烷胺结合态的构象和动力学。（13） 1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱（DLPC）双层中蛋白质的C化学位移和扭转角表明，M2TMP在这两种状态下都是α-螺旋的，但平均构象略有不同，特别是在G34-I35键和V27侧链上。在液晶膜中，复合M2TMP显示出比载脂蛋白肽更窄的谱线。对均匀线宽和非均匀线宽的分析表明，apo-M2TMP经历了显著的微秒时间尺度运动，金刚烷胺结合改变了运动速率，导致了线箭头。金刚烷胺还降低了特定残基的构象异质性，包括G34/I35对和几个侧链。最后，金刚烷胺使螺旋段N末端到G34的倾斜角增加3度，G34-I35扭转角使金刚烷烷键螺旋扭结5度。这些数据表明，金刚烷胺主要通过改变多个低能构象之间的分布和交换速率来影响M2质子通道，而仅轻微改变平均构象和取向。因此，抗金刚烷胺突变可能是由构象平衡中结合不充分的变化引起的。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
¹³M2TMP在303K下的C CP-MAS光谱(一和*c（c）*)和没有(b条和d日)金刚烷胺。(一和b条)拉吉。(*c（c）*和d日)VAIL公司。请注意，金刚烷胺的存在显著增加了线条箭头和强度。

**图2。**
第2天¹³C类¹³在243K下，无（黑色）和有（红色）金刚烷胺的DLPC双层中M2TMP的C DQ滤波光谱显示了残基内连接性和化学位移变化的交叉峰。(一)拉吉。(b条)VAIL公司。(*c（c）*)选定的1D横截面在金刚烷胺结合后呈现线箭头和化学位移变化。从1D CP光谱中提取G34α痕迹。

公式图像 — **图2。**
第2天¹³C类¹³在243K下，无（黑色）和有（红色）金刚烷胺的DLPC双层中M2TMP的C DQ滤波光谱显示了残基内连接性和化学位移变化的交叉峰。(一)拉吉。(b条)VAIL公司。(*c（c）*)选定的1D横截面在金刚烷胺结合后呈现线箭头和化学位移变化。从1D CP光谱中提取G34α痕迹。

**图3。**
金刚烷胺诱导的各向同性位移和T型₂M2TMP的变化。(*a–c*)绘制了C的二次移位^α(一)，C^β(b条)和C′(*c（c）*). 开口条和填充条分别对应于apo和复合M2TMP。根据光谱的固有线宽估计，平均化学位移不确定度为0.35 ppm。(d日)平均绝对化学位移变化（填充平方）和分数¹³C类T型₂303 K时增加（开放圆）。化学位移和T型₂V27和G34发生扰动。

**图4。**
不含金刚烷胺（开平方）和含金刚胺（填充平方）的M2TMP的选定扭角数据及其rmsd量化最佳拟合模拟（线）。粗线表示当与载脂蛋白肽不同时，复合M2TMP的最佳拟合曲线。(一)V27φ。(b条)I35φ。(*c（c）*)G34ψ。(插入)模拟和实验之间的rmsd。(d日)V27χ_1小时.

**图5。**
金刚烷胺结合M2TMP的方向。(一和b条)¹⁵N个¹DLPC双层中非定向M2TMP与金刚烷胺的H偶极耦合（填充正方形，粗线）。为了进行比较，最近公布的载脂蛋白肽数据是重叠的（开放正方形，细线）（31）。(一)V28。(b条)A30。(*c（c）*)M2TMP的PISA车轮由δ构成_//N个H偶极耦合和δ_⊥ ¹⁵N个各向异性位移。数据适用于倾角τ为38°（粗线）的车轮。载脂蛋白肽显示τ=35°（开放符号，细线）（31）。

**图6。**
金刚烷胺结合M2TMP的化学位移和扭角抑制骨架和部分侧链结构。(一)侧视图。(b条)俯视图。金刚烷胺的确切位置和方向未知，此处仅作为肽的参考。G34ψ和I35φ角创建了5°的螺旋扭折，蓝色N端和青色C端段突出显示。

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[10] Bright RA等人，1994年至2005年全球分离的甲型流感（H3N2）病毒中金刚烷耐药性的发生率：令人担忧的原因。柳叶刀。2005;366:1175–1181.-公共医学

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