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.2007年2月15日;67(4):1783-92.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2258。

大量免疫球蛋白的产生使骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制敏感

附属公司

大量免疫球蛋白的产生使骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制敏感

丝尔克·梅斯特等。 癌症研究. .

摘要

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的浆细胞瘤,其特征是产生大量单克隆免疫球蛋白。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(PS-341,Velcade)可诱导多种恶性细胞凋亡,并已被批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。抑制抗凋亡转录因子核因子-κB(NF-kappaB)明显有助于硼替佐米的抗肿瘤作用;然而,这种机制并不能完全解释骨髓瘤细胞的异常敏感性。骨髓瘤细胞中广泛的蛋白质合成内在地伴随着未折叠蛋白质,包括缺陷核糖体产物(DRiPs),这些蛋白质需要被泛素蛋白酶体系统降解。因此,我们假设硼替佐米在多发性骨髓瘤中的促凋亡作用主要是由于高蛋白生物合成细胞中未折叠蛋白的积累。使用分泌IgG的人骨髓瘤细胞系JK-6L和小鼠muH-chain转染的Ag8.H骨髓瘤细胞,蛋白酶体抑制引起的凋亡诱导与免疫球蛋白的产生量明显相关。硼替佐米优先在免疫球蛋白高的骨髓瘤细胞中触发caspases的激活和促凋亡CHOP的诱导,CHOP是内质网应激诱导的末端未折叠蛋白反应的组成部分。在免疫球蛋白高细胞中,硼替佐米增加促凋亡Bax的水平,同时降低抗凋亡Bcl-2。最后,在蛋白酶体抑制剂处理的细胞中检测到IgG-DRiPs。因此,蛋白酶体抑制剂优先诱导免疫球蛋白合成率高的细胞凋亡,而免疫球蛋白的合成率与未折叠蛋白/DRiPs的积累相关,从而诱导内质网应激。这些发现进一步阐明了蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤活性,并对优化临床应用具有重要意义。

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