Serum response factor and myocardin mediate arterial hypercontractility and cerebral blood flow dysregulation in Alzheimer's phenotype

doi:10.1073/pnas.0608251104

.2007年1月16日；104(3):823-8.

doi:10.1073/pnas.060825104。 Epub 2007年1月10日。

血清反应因子和心肌蛋白介导阿尔茨海默病表型的动脉收缩和脑血流调节异常

周宁文（Nienwen Chow）¹, 罗伯特·D·贝尔, 拉希德·迪恩, 杰弗里·斯特雷布, 陈济源, 安德鲁·布鲁克斯, 威廉·范·诺斯特兰德, 约瑟夫·米亚诺, 贝里斯拉夫·兹洛科维奇

附属公司

PMID： 17215356
预防性维修识别码：项目经理1783398
内政部： 10.1073/pnas.060825104

血清反应因子和心肌蛋白介导阿尔茨海默病表型的动脉收缩和脑血流调节异常

周宁文（Nienwen Chow）等。美国国家科学院程序. 2007.

.2007年1月16日；104(3):823-8.

doi:10.1073/pnas.060825104。 Epub 2007年1月10日。

作者

附属

¹Socratech Research Laboratories L.L.C.，罗切斯特大学医学院神经外科，地址：601 Elmwood Avenue，Rochester，NY 14642，USA。

PMID： 17215356
预防性维修识别码：项目经理1783398
内政部： 10.1073/pnas.060825104

摘要

脑血管病通过脑血流（CBF）减少和调节障碍导致阿尔茨海默病（AD）患者认知功能下降和痴呆。我们报告了小软脑膜和脑内动脉中的血管平滑肌细胞（VSMC），它们对CBF调节至关重要，在AD中表达高水平的血清反应因子（SRF）和心肌蛋白（MYOCD），这两种相互作用的转录因子协调了VSMC的分化表型。与这一发现一致，AD VSMC过度表达了几个SRF-MYOCD调节的收缩蛋白，并表现出超收缩表型。对照组人脑VSMC中MYOCD过度表达可诱导AD-like高收缩表型，并减少小鼠离体主动脉内皮依赖性和非依赖性舒张。相反，沉默SRF可使AD VSMC的收缩蛋白含量正常化，并逆转超收缩表型。MYOCD体内基因转移到小鼠软脑膜动脉增加了野生型小鼠和两种AD模型（荷兰/爱荷华州/瑞典三突变人类淀粉样β肽（Abeta）-前体蛋白（APP）表达小鼠和APPsw（+/-）小鼠的脑激活产生的收缩蛋白含量并减少CBF反应。沉默的Srf产生了相反的效果。SRF在阿尔茨海默病神经毒素Abeta作用下的VSMC中的表达没有改变。因此，大脑小动脉中SRF-MYOCD过度表达似乎独立于Abeta启动，Abeta是一种介导动脉收缩过度和CBF失调的致病途径，与阿尔茨海默病痴呆相关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：B.V.Z.是Socratech L.L.C.的科学创始人，该公司是一家初创生物技术公司，其使命是为衰老的大脑以及中风、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病等大脑疾病制定神经保护策略。所有其他作者均声明无利益冲突。

数字

**图1。**
SRF/MYOCD和阿尔茨海默病脑VSMC中收缩蛋白的表达。(一)显示的是全长SRF、SMα-肌动蛋白、SM22α和SM钙蛋白酶的蛋白质印迹(上部)平滑肌肌球蛋白重链（SM-MHC）和肌酸激酶D(下部)AD和年龄匹配的对照组VSMC。(b条和*c（c）*)VSMC收缩蛋白的相对表达水平(b条)和SRF(*c（c）*)在AD（开条）和控件（填充条）中。(d日)MYOCD的相对表达水平(左侧)和定量RT-PCRMYOCD公司信使核糖核酸(赖特)AD（开条）和控件（填充条）中的VSMC。每组5到8个独立培养物的平均值±SEM。*P（P）*，AD与对照组之间的差异具有统计学意义。

**图2。**
VSMC对KCl的收缩反应。(一)在KCl刺激之前（控制）、期间（收缩）和之后（放松），大脑控制VSMC。(b条)KCl刺激后AD VSMC与对照VSMC的收缩性。平均值±SEM来自八种AD和五种年龄匹配的独立文化。*P（P）*，差异具有统计学意义。(*c（c）*和d日)SRF、SMα-actin、SM calponin和SM MHC的Western blot分析(*c（c）*)和KCl刺激后VSMC的收缩性*MYOCD公司*-（广告。*MYOCD公司*)（填充条）或广告。*GFP公司*-转导（对照）年龄匹配VSMC（开棒）(d日). (*e（电子）*)SRF和SM calponin和(*（f）*)用AD.sh转导的AD VSMC经KCl刺激后的VSMC收缩性*战略参考框架*（填充条）或控制Ad.shGFP公司（开放式酒吧）。蛋白质印迹*c（c）*和*e（电子）*是每组五种不同文化的五个独立实验的典型代表。在d日和*（f）*，最大细胞缩短是从每组三个独立培养物的三倍每培养物中的100个细胞测定的（平均值±SEM）；*P（P）*，之间的统计显著差异*MYOCD公司*-与。*GFP公司*-转导VSMC和sh。*战略参考框架*-与sh。*GFP公司*-转导的AD VSMC分别由Student’s测定t吨测试。

**图3。**
SRF/MYOCD调节小鼠主动脉环的收缩表型。乙酰胆碱累积剂量-反应曲线(一)，苯肾上腺素(b条)和硝普钠(*c（c）*)用Ad转导的小鼠主动脉环。*MYOCD公司*（实心圆）或广告。*GFP公司*（开圆圈）。每组三个环的平均值±SEM；*，*P（P）*< 0.05,*MYOCD公司*-与。*GFP公司*-学生翻译t吨测试。

**图4。**
*MYOCD公司*和sh。*战略参考框架*将基因转移到小鼠软脑膜动脉会改变CBF对触须刺激的反应。(一)蛛网膜下腔注射Ad后脑软脑膜血管中GFP的表达。*GFP公司*（比例尺，50μm）(b条)PCR用于*MYOCD公司*脑软脑膜血管mRNA表达体内用Ad进行转导。*MYOCD公司*. (*c（c）*)术后软脑膜脑动脉收缩蛋白含量增加*MYOCD公司*基因转移与*GFP公司*通过Western blot分析进行对照。(d日–*（f）*)的影响*MYOCD公司*与刺激胡须相比，刺激胡须后CBF的基因转移增加*GFP公司*野生型控件(d日)，荷兰语/爱荷华州/瑞典(*e（电子）*)、和*应用软件*^+/−老鼠(*（f）*). 在d日–*（f）*，还研究了模拟群体刺激因子控制（载体）。每组五只动物的平均值±SEM。

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