Metronomic cyclophosphamide regimen selectively depletes CD4+CD25+ regulatory T cells and restores T and NK effector functions in end stage cancer patients

doi:10.1007/s00262-006-0225-8

临床试验

.2007年5月；56(5):641-8.

doi:10.1007/s00262-006-0225-8。 Epub 2006年9月8日。

节律环磷酰胺方案选择性地耗尽晚期癌症患者的CD4+CD25+调节性T细胞并恢复T和NK效应器功能

弗朗索瓦·吉林赫利¹, 塞德里克·梅纳德, 皮埃尔·伊曼纽尔·普格, 西尔万·拉多瓦, 斯蒂芬·鲁克斯, 弗朗索瓦·马丁, 埃里克·索拉里, 阿克塞尔·勒塞斯内, 劳伦斯·齐特沃格尔, 布鲁诺·乔夫特

附属公司

PMID： 16960692
PMCID公司： PMC11030569
内政部： 10.1007/s00262-006-0225-8

临床试验

节律环磷酰胺方案选择性地耗尽晚期癌症患者的CD4+CD25+调节性T细胞并恢复T和NK效应器功能

弗朗索瓦·吉林赫利等。癌症免疫疗法. 2007年5月.

.2007年5月；56(5):641-8.

doi:10.1007/s00262-006-0225-8。 Epub 2006年9月8日。

作者

附属

¹法国第戎市梅德西尼工厂INSERM 517室。francois.ghiringhelli@wanadoo.fr

PMID： 16960692
PMCID公司： PMC11030569
内政部： 10.1007/s00262-006-0225-8

摘要

CD4+CD25+调节性T细胞参与预防自身免疫性疾病和肿瘤诱导耐受。我们之前在荷瘤啮齿动物中证明，一次注射环磷酰胺可以显著减少调节性T细胞的数量和抑制功能，促进疫苗诱导的肿瘤排斥反应。在人类中，反复低剂量环磷酰胺（称为“节拍”疗法）最近被用于晚期化疗耐药癌症患者，目的是减少肿瘤血管生成。在这里，我们发现晚期癌症患者口服节律性环磷酰胺会导致循环调节性T细胞的深度和选择性减少，与抑制其对传统T细胞和NK细胞的抑制功能有关，导致外周T细胞增殖和先天性杀伤活性的恢复。因此，环磷酰胺节律方案不仅影响肿瘤血管生成，而且强烈抑制免疫抑制调节性T细胞，有利于更好地控制肿瘤进展。总之，这些数据支持环磷酰胺方案是一种有价值的治疗方法，可以在开始抗癌免疫治疗之前降低肿瘤诱导的免疫耐受。

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数字

图1
节律CTX选择性地耗尽癌症患者的调节性T细胞（Treg）。一CD3循环数⁺CD4细胞⁺CD25型^高的每毫米^三通过FACS分析确定。中位数，75%(箱)和SD(*络腮胡子*)为患者描绘(n个=9，表1）开始节律CTX之前（D0）和之后1个月（D30）以及健康志愿者（HV）(n个 = 15).b条Treg进化的绝对数表示(*左侧面板*)和CD4百分比⁺T细胞(*右侧面板*)在节律CTX方案期间（D0）和（D30）开始节律CTX后1个月，对9名接受治疗的患者使用CD3上的FACS三色染色门控⁺CD4细胞⁺CD25型^高的细胞。**c（c）**CD4斑点分析的多面板表示⁺CD25型^高的使用CD3上的FACS三色染色门控技术，在节律CTX方案开始前（D0）和开始后1个月（D30）的所有患者中的T细胞⁺CD4细胞⁺CD25型^高的细胞

图2
治疗期间Foxp3+细胞数量减少。CD4三色染色门控⁺开始CTX节律治疗前和1个月后4例患者的细胞及CD25和Foxp3表达分析

图3
节律CTX治疗期间白细胞亚群的演变。一白细胞、淋巴细胞和CD3⁺患者血液中T淋巴细胞计数(n个=9，表1）开始节律CTX前和1个月后。b条血液中T和NK细胞亚群的计数。允许进行流式细胞术分析以评估CD3的百分比⁺CD4细胞⁺和CD3⁺CD8细胞⁺淋巴细胞和CD3^-CD56型⁺NK细胞。在开始节律CTX前和1个月后，根据9名患者的全血细胞计数计算绝对数。使用Fisher精确方法进行统计分析

图4
癌症患者接受节律CTX治疗后，T和NK细胞功能增强。一K562被杀。*左侧面板*1 × 10⁵PBMC是否从CD25中耗尽⁺细胞与1×10混合⁴CFSE标记K562细胞24小时。K562细胞死亡通过流式细胞术评估为加入碘化丙啶的CFSE标记细胞的百分比。图描述死区百分比的平均值±标准偏差n个=6名患者（表1）在（D0）和（D30）治疗前后n个=5名健康志愿者。这个*右侧面板*显示CD25耗尽前后D0和D30代表性患者的详细斑点分析⁺细胞。b条TCR信号诱导T细胞增殖。*左侧面板*1 × 10⁵CFSE标记的PBMC是否从CD25中耗尽⁺将细胞与涂有抗CD3和抗CD28单克隆抗体的微球混合72小时。通过流式细胞术测定T细胞的增殖，作为CD3的百分比⁺稀释CFSE染料的细胞。这个图表描述了百分比的平均值±标准偏差n个=6名D0和D30的患者n个=5名健康志愿者。这个*右侧面板*显示CD25耗尽前后D0和D30代表性患者的详细CFSE标记分析⁺细胞。统计分析采用Fisher精确方法(**a、，** b条)

图5
高剂量CTX（200 mg/天）节律治疗在Treg细胞耗竭中失去其特异性。一淋巴细胞，CD3⁺CD4细胞⁺和CD3⁺CD8细胞⁺淋巴细胞和CD3^-CD56型⁺在开始高剂量CTX节律治疗前和1个月后测定NK细胞绝对数。b条对CD3的影响⁺CD4细胞⁺CD25型^高的特雷格。使用Fisher精确方法进行统计分析

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